[发明专利]一种(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物及其制备和应用

权利要求书

1.一种如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；

式II中，所述R¹为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基；R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基。

2.如权利要求1所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物，其特征在于所述R¹为三甲基硅基，R²为3，4，5-三氟苯基。

3.一种制备如权利要求1所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的中间体，所述的中间体为如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇，式III中，R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基；

4.一种制备如权利要求1所述的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的方法，其特征在于所述的方法为：如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于有机溶剂A，加入有机胺类化合物，0～5℃温度下搅拌，滴加如式IV所示的烷基氯硅烷，搅拌反应，TLC检测至反应完全，反应液后处理得到如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2- 吡咯烷甲醇衍生物；所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、或乙酸乙酯；所述(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇、烷基氯硅烷、有机胺类化合物的物质的量比为1∶1～2∶1～2；所述的有机胺类化合物为三乙胺、二乙胺或三叔丁胺；

式III中，R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基；

式IV中，R¹为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇的制备方法包括以下步骤：(1)0～5℃温度下，如式V所示的(S)-N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯滴加入格氏试剂R²MgX中，X为卤素，R²为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基；然后加热至10-40℃，反应3-10小时，反应结束后冷却至0～5℃，加入稀盐酸溶液搅拌反应完全，过滤，滤液静置分层，取有机层，将水层用有机溶剂B萃取，合并有机相，洗涤、干燥后减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物用重结晶溶剂重结晶得如式VI所示的(S)-N-取代-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述式V或式VI中，R³为苄基或叔丁基羰基；所述N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯和格氏试剂R²MgX的物质的量比为1∶2～3；所述有机溶剂B为乙酸乙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述重结晶溶剂为乙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙 酯或石油醚；(2)步骤(1)得到的(S)-N-取代-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇进行脱保护基反应得到如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，R³为苄基，所述的脱保护基反应为：(S)-N-苄基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于质子性溶剂，在钯碳催化剂作用、氢气保护下，室温搅拌反应2～4小时，反应结束后过滤，取滤液减压蒸馏除去溶剂，得如式III所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述钯碳催化剂中钯负载量为10wt％，钯碳催化剂与(S)-N-苄基-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷的质量比为0.1∶1。