[发明专利]一种d-生物素的改进制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物素制备领域，特别是一种d-生物素的改进制备方法。

背景技术

d-生物素又名维生素H，主要应用于医药卫生、营养强化剂、饲料添加剂、化妆保健品以及饮料等方面。d-生物素的分子结构式如下所示：

自1949年瑞士Roche公司首次实现工业合成d-生物素后，国外对其合成法继续进行了大量研究，迄今为止，已有多条全合成路线报道。但以硫内酯为关键中间体的Sternbach路线仍是公认的最具工业化意义的合成路线。

Sternbach路线是以具有光学活性的硫内酯2为起始原料，经过多步反应得到关键中间体(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物3，在碱存在下，溴化物3与丙二酸二乙酯缩合得到化合物4，进一步酸处理开环、水解、脱羧、脱苄和关环得到生物素1，合成路线如下：

其中，在溴化物3与丙二酸二酯的缩合过程中，由于丙二酸二酯上含有两个活泼氢，当其与溴化物3反应后形成的缩合物4在碱作用下会进一步与溴化物3反应得到杂质5，随同正常缩合物4进一步水解脱羧关环，在最后得到的生物素1中会伴随杂质6的产生。尽管可以通过增加丙二酸二酯的比例来减少此杂质的产生，以及通过重结晶的方法可以减少产品中杂质的含量，但从根本上无法在最终产品生物素中完全消失，用丙二酸二酯会产生此杂质是此工艺的缺陷。杂质的产生机理和化学反应方程式如下：

发明内容

本发明的目的是克服上述合成路线中存在的缺陷，提供一种d-生物素的改进制备方法，其采用从化学机理上来改进生物素的制备方法，从而实现避免杂质的产生。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种d-生物素的改进制备方法，其特征在于用甲烷三羧酸三烷基酯与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑[3，4-d]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物在碱存在下进行缩合反应，得到(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω，ω-三烷氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮，该中间体再经水解、脱羧和关环步骤后得到d-生物素。

本发明采用甲烷三羧酸酯替代丙二酸二酯，由于甲烷三羧酸酯结构中次甲基上只含有一个活泼氢，当在碱作用下与中间体卤化物缩合时，只能产生一种产物，不可能产生杂质5，经过进一步水解、脱羧和关环后，最后得到的生物素1中不会伴随杂质6的产生，从而使生物素的质量在原有基础上得到很大提高，同时由于避免了副反应的产生，使中间体卤化物的利用效率也同步得到提高。本发明的具体反应式如下：

在本发明中，所用到的关键原料甲烷三羧酸三烷基酯的化学结构式为CH(COOR)₃，其中R为含1-5个碳原子的烷基，且三个羧酸酯中的R为相同或不同的烷基，R最常用的是甲基、乙基或丙基。

上述的改进制备方法，缩合反应时用到的碱为无机碱或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢化钾或金属钠；所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。

本发明同原有丙二酸酯方法比较，具有以下优点：避免了杂质的产生，生物素的质量在原有基础上得到了很大的提高；避免了副反应的发生，中间体卤化物的利用效率也同步得到了较大提高。

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但实施例中给出的参数并不限制本发明。

具体实施方式

比较实施例

A、(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(ω，ω-二乙氧羰基丁基)-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-酮(缩合物4)的合成

在带回流冷凝管，滴液管，搅拌浆，温度计的干燥氮气保护500mL四口烧瓶中，加入甲苯300mL，60％的氢化钠6.0g(0.15mol)，控制内温80℃以下滴加丙二酸二乙酯48g(0.3mol)，滴加完毕继续保温2h，冷却至常温，加入溴锍鎓盐33.3g(0.075mol)，升温，控制80℃保温反应15h，冷却至常温，用5％的硫酸调节pH＝3左右，分出有机层，水层用甲苯100mL分二次萃取，合并有机层，用5％的碳酸氢钠水溶液40mL洗涤有机层二次，无水硫酸钠干燥油层，过滤，减压回收得淡黄色液体，目标产物双酯双苄生物素37g(理论值的94.1％)，HPLC测定其含量为94.5％，含有杂质5(简称双羧酸酯)3.5％。

B、d-生物素的合成