[发明专利]一种非那雄胺新的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗前列腺疾病药物的合成方法，特别涉及一种治疗前列腺疾病非那雄胺新的合成方法；属于药物合成技术领域。

背景技术

非那雄胺(finasteride)学名N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺，它是一种治疗老年男性常见疾病良性前列腺增生(BPH)的药物，商品名为保列治(Proscar)。该药在国内外已获广泛应用，市场需求量大。最近还发现它对防治前列癌、治疗男性脱发和妇女多毛症等疾病也有显著的疗效，说明该药物具有极好的应用前景和发展潜力。

双氢非那雄胺(Dihydrofinasteride)学名N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺(非那雄胺欧洲药典EP6.0杂质A，国内合成中间体通用名F₉)的合成工艺在国内已趋完善，其合成的收率、质量均居世界前列。

由F₉合成非那雄胺，虽然国内外有较多的报导，但均存在着工艺复杂、难度大、污染严重、安全性差、成本高等缺陷，因此开发一条工艺简便、收率高、质量好、成本低、三废少的清洁生产工艺，对于提升该化合物的生产水平、改善生产环境，减轻患者的负担，和满足国内外对非那雄胺需求有着重要的意义。

由F₉合成非那雄胺，国内外现有有较多的报导，但归纳起来主要有以下几种方法，

方法1：如国际专利(公开号：WO2005075497A)以F₉为原料采用了苯亚硒酸酐法合成非那雄胺，其化学反应式如下所示：

该方法在反应过程中使用了价格昂贵，用一般方法不能分离且具有剧毒的苯亚硒酸酐，同时使用了有毒溶媒氯苯，得到的非那雄胺产品纯化困难，往往需要柱层析分离，不符合绿色化学合成要求且收率低，仅为50％左右。

方法2：如美国专利(公开号：US20070167477A1)以F₉为原料采用DDQ/BSTFA(即3，3-二氯-5，6-二氰苯醌/双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)氧化得到。其化学反应式如下所示：

该方法在反应过程中使用了对环境不友好的DDQ-BSTFA反应试剂，醌类毒物残留难降解，含氟废水难处理；同样，收率也不高，仅为67.16％。

方法3：如国际专利(WO2008101308A)以F₉为原料采用苯硫醚氧化法合成非那雄胺，其化学反应式如下所示：

该方法使用了价格昂贵且较难得到的合成试剂如双三甲基硅基氨基锂、碳酸二叔丁酯、二苯二硫化合物，反应步骤较多、操作复杂，能耗高，收率偏低，两步总收率仅为60.2％。

发明内容

本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种工艺简单，收率和纯度高，符合绿色化学合成要求的非那雄胺新的合成方法。

本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种非那雄胺新的合成方法，该方法包括以下步骤：

a、合成双氢非那雄胺碘代物：在有机溶剂中加入双氢非那雄胺和缚酸剂后，通入惰性气体或氮气，在温度为-5℃～10℃的条件下加入催化剂，然后在1～3小时内加入碘，搅拌2～8小时进行反应，反应完成后除去反应体系中碘，然后经过分液、洗涤、减压浓缩、析晶、过滤和在温度为30～60℃条件下真空干燥后得到双氢非那雄胺碘代物结晶物；其中所述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、二叔丁基乙胺中的一种；所述的催化剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷中的一种；

b、合成非那雄胺：在有机溶剂中加入有机碱后搅拌充分溶解后，通入惰性气体或氮气在温度为-5℃～5℃的条件下备用，将步骤a中合成的双氢非那雄胺碘代物充分溶于有机溶剂中，然后在温度为-5℃～10℃滴加到上述有机碱溶剂中，搅拌反应完毕后除去反应体系中有机碱，然后经过分液、洗涤、常压浓缩、析晶、过滤和在温度为70～100℃条件下真空干燥后得到非那雄胺结晶粉状物；其中所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，所述的有机碱为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种。