[发明专利]肿瘤微环境的调控

说明书

相关申请

要求2007年3月28日提交的第60/908,645号美国临时申请的优先权，其整体通过引用并入本文。

发明领域

本发明一般涉及基于在肿瘤微环境中对免疫细胞进行调控的癌症疗法。更特别地，本发明涉及靶向或改变非恶性细胞的功能的治疗剂，其中所述非恶性细胞促进肿瘤的生长和存活。

发明背景

先天性和适应性免疫系统的细胞随时准备对组织损伤和/或致病性感染快速应答。免疫和炎性应答的静止和激活之间的平衡是被高度调节的平衡，其控制抗病原体和抗肿瘤免疫应答。细胞表面和分泌的蛋白通过正和负反馈机制二者调节此平衡，其中所述反馈机制经设计用以确保适当快速的应答同时捋有害的后果最小化。

在癌症的情况下，构成肿瘤的独特的、非生理性的组织微环境包括恶性的和非恶性的细胞二者。当恶性细胞中的转化或致癌性改变清楚地构成未被调节的生长和肿瘤演进的基础时，非恶性细胞和由恶性和非恶性细胞的并存所致的肿瘤微环境在肿瘤起始作用中扮演关键角色。非恶性细胞和肿瘤微环境对于肿瘤的演进也是重要的，其保持支持进一步的遗传不稳定性和升高的突变频率的条件。参见例如Reynolds等，Cancer Res.，1996，56(24)：5754-5757。特别地，正常运行以支持炎性和免疫应答的非恶性细胞在某些情况下是在能够例如通过产生直接或间接地支持肿瘤内恶性细胞生长和生存力的介体，或通过产生直接或间接地抑制恶性细胞生长和生存力的介体，或通过抑制否则捋阻碍肿瘤演进的应答而促成肿瘤演进的肿瘤微环境内的。肿瘤微环境还通过在肿瘤部位改变药物代谢或药物代谢动力学和/或促成抗药性的产生而影响肿瘤对治疗干预的接受性。

尽管有越来越多关于肿瘤微环境重要性的理解，但是靶向该生物学的治疗策略仍然是有限的。作为一个例子，已经用靶向骨髓基质的蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤患者，并因此减少骨转移。参见Rajkumar等，J.Clin.Oncol.，2005，20；23(3)：630-399。另外的例子包括调控血管发生、低氧和趋化因子的药物和候选治疗剂。参见例如Nagasawa等，Biol.Pharm.Bull.，2006，29(12)：2335-2342；Giles等，Curr.Cancer Drug Targets，2006，6(8)：659-670。

鉴于对抗癌疗法的持续需要，本发明提供调控存在于肿瘤微环境中的非恶性细胞的功能从而破坏支持肿瘤生长和存活的条件的方法。特别地，所述被公开的方法包括施用靶向CD80的治疗剂以引起免疫调控作用，包括肿瘤微环境中存在的免疫调节或炎性细胞如抗原呈递细胞(例如巨噬细胞、树突细胞、B细胞)或源自骨髓的抑制性细胞的耗竭，以及起到支持肿瘤演进的作用的T细胞亚群(例如调节T细胞和Th2辅助细胞)的抑制。所述被公开的方法还与另外的病症的治疗有关，在所述病症中调节T细胞的抑制促成病理状况的恶化。

发明概述

本发明提供在肿瘤微环境中调控非恶性细胞从而抑制肿瘤演进的方法。例如，本发明提供一种治疗患有恶性肿瘤的受治疗者的方法，所述恶性肿瘤包括恶性和非恶性细胞的肿瘤微环境，其中调节T细胞的功能促成或加重恶性肿瘤，所述方法包括对受治疗者施用治疗有效量的靶向CD80的治疗剂。在本发明另一个方面，提供治疗患有恶性肿瘤的受治疗者的方法，所述恶性肿瘤包括恶性和非恶性细胞的肿瘤微环境，其中非恶性的表达CD80的细胞促成或加重恶性肿瘤，所述方法包括对受治疗者施用治疗有效量的靶向CD80的治疗剂。如本文所述的靶向CD80的治疗剂还可被用来抑制受治疗者肿瘤微环境中一种或多种炎性细胞因子的产生，和/或使受治疗者肿瘤微环境中非恶性的表达CD80的细胞耗竭。

附图简述

图1A描绘当与受辐射的SB淋巴瘤细胞在无处理(对照，菱形)、CTLA-4Ig(三角形)、抗CD86抗体(灰色圆圈)、抗CD80抗体(加利昔单抗，空心圆圈)或抗CD86和抗CD80抗体的组合(黑色圆圈)的存在下共培养时CD4+CD25-T细胞增殖的百分比。

图1B描绘当与LPS刺激的成熟树突细胞在无处理(对照，菱形)、CTLA-4Ig(三角形)、抗CD86抗体(灰色圆圈)、抗CD80抗体(加利昔单抗，空心圆圈)或抗CD86和抗CD80抗体的组合(黑色圆圈)的存在下共培养时CD4+CD25-T细胞增殖的百分比。