[发明专利]一种抗肿瘤化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗肿瘤技术领域，特别涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法。

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而死亡的概率很高，其死亡率仅次于心脑血管病，在所有疾病死亡率中排第二位。目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。抗肿瘤药物按照作用原理可以大致分为三类：(1)直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；(2)干扰DNA和核酸合成的药物；(3)影响蛋白质合成的药物。

近年来随着分子生物学和肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、抗微管药物、激酶抑制剂、血管生成抑制剂等。

氟尿苷是5-氟尿嘧啶的核苷衍生物，化学名为5-氟尿嘧啶-2′-脱氧核苷，是有效的抗代谢类细胞周期特异性抗肿瘤药物，其结构如下：

氟尿苷在体内经胸腺嘧啶核苷激酶作用下转化为活性型氟尿苷单磷酸酯，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，影响DNA的合成，使癌细胞不能生长。临床用于治疗肝癌，胃癌，肺癌，乳腺癌等，但是由于其脂溶性较差，不易吸收，临床常采用注射给药。

维甲酸也称维A酸，是一种对肿瘤细胞具有诱导分化作用的化合物，它通过影响异常细胞的自我更新和增殖与分化平衡，使异常细胞增殖停止，分化加强，从而使细胞走向成熟。维甲酸已经用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。已有不少资料表明，利用可诱导分化的物质，可纠正遗传物质的缺陷及基因表达异常的状态，使失控的癌细胞增殖和基因异常向正常方向转化。与维甲酸相比较，取代查尔酮类化合物4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸(BOBA)对肿瘤细胞具有很好的诱导分化作用，且化学性质稳定，易于制备(药学学报，1997，32(11)：830～843)。BOBA的结构式如下：

发明内容

本发明的目的在提供一种新的抗肿瘤化合物及其合成方法，这种化合物作为抗肿瘤药物显著的提高了氟尿苷的抗肿瘤的效率。

本发明的目的是通过以下技术方案来解决的：

一种抗肿瘤化合物，其化学名为3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷，是由4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸与氟尿苷的核糖3′-羟基形成的酯，其结构式如下：

所述的抗肿瘤化合物3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}氟尿苷的合成方法，包括如下步骤：

1)在碱性试剂存在下，氟尿苷与三苯基甲基氯按摩尔比为1∶1～4混合，

在N₂保护下于0～120℃反应3～15h后倒入冰水中，然后用有机溶剂萃取3次，有机相依次用2mol/L盐酸、水、饱和NaHCO₃溶液、饱和NaCl溶液洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后回收有机溶剂，所得残留物经硅胶柱色谱分离得到5′-三苯甲基氟尿苷；

所述碱性试剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶的一种或几种，氟尿苷与碱性试剂的摩尔比为1∶1～100；所用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；

2)在缩合剂存在下，5′-三苯甲基氟尿苷与4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸按摩尔比为1∶1～3在有机溶剂中混合溶解，在N₂保护下于0～120℃反应3～15h；抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离，得到3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷；

或者在碱性试剂存在下，5′-三苯甲基氟尿苷与4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰氯按摩尔比为1∶1～4在有机溶剂中混合溶解，在N₂保护下于0～70℃反应2～15h；抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱分离，得到3′-{4-[3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酰基}-5′-三苯甲基氟尿苷；