[发明专利]无环嘧啶核苷衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类医药化工技术领域的衍生物及其制备方法，具体涉及一种无环嘧啶核苷衍生物及其制备方法。

背景技术

在过去的几十年中，核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤治疗领域发挥了极其重要的作用。其中含氟核苷核苷类药物在抗肿瘤和抗病毒治疗领域都有广泛应用，如福达拉滨、吉西他滨等用于抗病毒治疗。随着对抗病毒药物的深入研究，发现了一些含氟核苷药物具有抗病毒作用，如L-Fd4A，L-Fd4C等。上述含氟核苷化合物多为在核苷的核糖糖环部分进行改造，以氟原子取代氢原子或羟基，关于含氟无环核苷，特别是单氟取代的无环核苷研究很少被报道。

经对现有技术的文献检索发现，A.STANLEY JONES等在《J.CHEM.RESEARCH(S)》(化学研究(S)杂志)1985，336-337发表的“The chemistry of2’，3’-Seconucleosides.Part 1.Synthesis and Chemical and BiologicalProperties of Derivatives of 2’，3’-secouride”(《2’，3’-开环核苷化学.第一部分.2’，3’-开环尿苷衍生物的合成及化学和生物学性质》)，报道了一些2’，3’-开环尿苷衍生物的制备和性质研究。其方法为：以2’，3’-开环尿苷为原料在2’，3’位同时引入氯、溴、碘或叠氮基或在3’位引入氯、溴、碘或叠氮基2’位为羟基，未涉及氟原子的引入。该报道也未涉及取代的尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷衍生物的研究。

发明内容

本发明的目的在于针对原有技术的不足，提供一种无环嘧啶核苷衍生物及其制备方法。本发明将叠氮基和氟原子分别引入2’，3’-开环嘧啶核苷的2’，3’位而制备一类新型2’-叠氮基3’-氟-2’，3’-二脱氧-2’，3’-无环嘧啶核苷化合物，本发明操作简便，收率稳定。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的无环嘧啶核苷衍生物，其结构式为：

其中B为胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，或带有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶等任一类嘧啶碱基。

本发明上述化合物糖基部分的2’，3’-开环，2’位引入氟原子，3’位引入叠氮基；或2’位引入叠氮基，3’位引入氟原子。

本发明所涉及的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，具体为：采用嘧啶核苷或碱基修饰改造的嘧啶核苷为起始原料制备经过羟基保护氧化还原、选择性磺酰化、2，2’-环和、亲核取代、基团转化然后脱保护得到无环核苷衍生物。

本发明制备方法包括如下步骤：

①核苷的保护和氧化还原：将尿嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷的5’-羟基用选择性伯羟基保护基保护后，氧化还原得到相应的2’，3’-开环嘧啶核苷化合物。

所述的选择性伯羟基保护基为叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲基、特戊酰基、苯甲酰基中一类，所述氧化还原，是指用高碘酸钠氧化开环，然后用硼氢化钠还原。

②核苷的活化：步骤①所得的2’，3’-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷化合物在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。

所述在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯，是指2’，3’-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷化合物与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，或氯化亚砜和咪唑反应，在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。

③在极性有机溶剂中，在碱性试剂作用下，2’位与嘧啶碱基的2位羰基形成2，2’-环氧键而得到O²，2’-脱氢-3’-O-甲磺酰基-5’-O-三苯甲基-2’，3’-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷。

所述的碱性试剂，为有机碱1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯，或碱性无机物碳酸钾、氟化钾。

④含氟亲核试剂在极性有机溶剂中进攻步骤③中产物的3’位，在3’位引入氟原子而得到O²，2’-脱氢-3’-氟-5’-O-三苯甲基-2’，3’-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷。

所述亲核试剂，为含氟亲核试剂氟化钾、氟化银、四丁基氟化铵。

所述亲核试剂与底物的摩尔比为1.5～2.5∶1。

所述极性有机溶剂，是指四氢呋喃、乙腈等。

所述④中，其反应温度为55～65℃，反应时间为6～8小时。

⑤叠氮亲核试剂极性有机溶剂中与步骤④所得产物反应，打开2，2’-环氧键，在2’引入叠氮基得到5’位保护的2’-叠氮-3’-氟-2’，3’-二脱氧-2’，3’-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷衍生物。