[发明专利]含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法，其属于生物有机合成领域。

背景技术

在芳环上引入含氮杂原子取代基的单萘酰亚胺类化合物具有良好的抗癌活性，其中活性最好的amonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-胺基-1，8-萘酰亚胺)(Malviya V K，Liu P Y，Alberts D S，et al.Am.J.Clin.Oncol.，1992，15：41-44.)和mitonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-硝基-1，8-萘酰亚胺)(Brana M.F，SantosA.，Roldan C.M.，et al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1981，16，207-212)已经进入二期临床试验。该类化合物能够有效地抑制肿瘤细胞的生长，其作用机理是嵌插入DNA的碱基对之间，抑制DNA和RNA的合成，并能够抑制拓扑异构酶II，从而达到抑制肿瘤的目的。

由此可以得知，如果在芳环上5位引入具有良好生物活性的含氮基团，提高其对DNA的嵌插能力，从而提高其抗肿瘤活性。

发明内容

本发明所述的含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物主要在芳环体系上的5位引入五元三唑环，通过芳环取代基的形式设计合成了一类新型的含有1，2，3-三唑环类萘酰亚胺化合物。其目的是：通过链接反应(Click chemistry)设计合成了一类含有1，2，3-三唑环的萘酰亚胺化合物，试验证明其对体外肿瘤细胞生长的抑制能力。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物，其化学分子结构通式如下：

式(1)中：

R₁为C1-C6烷基、或或苯环。

其中，R₅，R₆均同为甲基、乙基，或R₅+R₆为哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环，n＝2～4。

所述抗肿瘤化合物分别为N-(N^/，N^/-二甲基胺乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、N-(N^/，N^/-二乙基胺乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、N-丁基苯基三唑基萘酰亚胺、N-(2^/-羟基乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、N-(2^/-哌嗪基乙基)苯基三唑基萘酰亚胺、N-(N^/，N^/-二甲基胺乙基)三唑基萘酰亚胺、N-(N^/，N^/-二乙基胺乙基)三唑基萘酰亚胺、N-丁基三唑基萘酰亚胺、N-(2^/-羟基乙基)三唑基萘酰亚胺、N-(2^/-哌嗪基乙基)三唑基萘酰亚胺。

所述的含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物的制备方法：以3-硝基-1，8萘酐为原料，在DMF溶剂中以Pd/C作催化剂于室温，1.5MPa H₂下还原3个小时，得到一中间化合物；此中间化合物于0～5℃悬浮在浓HCl中加入1倍摩尔量的亚硝酸钠水溶液，半小时后加入1倍摩尔量的叠氮钠水溶液，反应1小时后，过滤得到另一中间化合物；此中间化合物通过“Click Chemistry”反应，即在CuSO₄和抗坏血酸钠存在下，于溶剂叔丁醇和水中加入苯乙炔或通入乙炔气，得到的产物与相应的伯胺在乙醇中回流3小时即可得到以上所述的含三唑环的萘酰亚胺化合物。

下面介绍含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物合成路线：

式中R₁的定义与上文所述相同。

以3-硝基-1，8萘酐(化合物(2))为原料，依次经过步骤a(步骤a的反应条件：Pd/C催化剂，1.5MPa H₂，室温反应3小时)、步骤b(步骤b反应条件：HCl/NaNO₂，冰水浴下反应2小时后，滴加NaN₃溶液，在0～5℃下反应1小时)和步骤c(步骤c的反应条件：t-BuOH/H₂O，在CuSO₄和抗坏血酸钠存在下，加入苯乙炔，于室温下反应8小时。)得到化合物(3)。化合物(3)经步骤d(步骤d的反应条件：与H₂NR₁，在乙醇中回流3小时)得到目标化合物(4)。