[发明专利]哌罗匹隆经皮给药用的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物，更详细地说，本发明涉及使哌罗匹隆或其可药用酸加成盐经皮性地吸收、通过循环系统被持续地送达中枢组织的全身性经皮给药用药物组合物。

背景技术

式(1)所示的哌罗匹隆(顺-N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基}丁基}环己烷-1，2-二酰亚胺)的制备方法在专利文献1中已有记载。

哌罗匹隆或其可药用酸加成盐是对多巴胺2(D2)受体以及5-羟色胺2(5-HT2)受体显示很强的结合活性、拮抗地发挥作用的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(SDA)，作为抗精神病药物是有用的。

然而，哌罗匹隆在口服给药后由首次通过效应被严重地代谢(非专利文献1、2或3)。此外，已经确认，在主要代谢产物中，式(2)所示的ID-15036在大鼠体内显示了最强的抗5-羟色胺活性，但它的活性仅仅约是哌罗匹隆的1/8，并且在大鼠体内任何一个代谢产物都只显示了微弱的抗多巴胺活性(非专利文献4)。

因此，需要增加哌罗匹隆的口服给药频率。

近来，经皮给药作为一种给药途径在医药领域中引起了人们的关注，其原因为人们希望能够比口服和静脉注射给药维持更长时间的血药浓度、延长生物学半衰期，以及可以间断地给药，给药方式简单，还能够避免肝脏的首次通过效应。

然而，在将药物用于经皮给药方式时，药物的皮肤渗透性是常见的障碍，而其皮肤渗透性又很大程度上取决于药物的性质。换句话说，已知很多药物由于它们固有的性质而不能制成经皮制剂。已经知道，药物的皮肤渗透性(J)定义如下(非专利文献5)。

根据菲克第一定律，表示为

J＝A·Cv·K·D/L

渗透系数(Kp)表示为

Kp＝K·D/L

这里A代表经皮制剂的适用面积；Cv代表药物的溶解度；K代表药物在制剂和皮肤之间的分配系数；D代表药物在皮肤中的扩散系数；L代表有效皮肤厚度，由上述两个公式可以将J定义如下：

J＝A·Cv·Kp(公式1)

由于Kp能够通过被Guy等报道为药物性质的分子量和分配系数来进行预测(非专利文献6)，因此单位给药皮肤面积的药物透过量可以如下计算：将哌罗匹隆的Kp、Cv(药物的溶解度)和A(1cm²)的预测值代入公式1来计算。通过这种方法计算的单位面积的哌罗匹隆透过量为0.71μg/天/cm²。例如，在制剂适用面积为25cm²的情况下，透过皮肤的哌罗匹隆量将达到18μg/天，而作为经皮制剂所必须的哌罗匹隆透过量却预计至少为120μg/天，因此，难以通过皮肤吸收根据药物性质由上述公式1预测的所需量的哌罗匹隆。换句话说，根据以药物性质为基础的上述预测，认为哌罗匹隆的经皮给药是不可能的。

在另一方面，已知坦度螺酮的经皮制剂(例如，专利文献2)作为一个中枢神经系统药的经皮给药用药物组合物，但是所治疗的疾病是身心疾病、神经病中的抑郁症、恐惧，这与哌罗匹隆所治疗的精神分裂症是不同的。

专利文献1：日本特开昭62-123179号公报

专利文献2：日本特开平11-228414号公报

非专利文献1：基础和临床(Basis and Clinic)31，543-568，1997

非专利文献2：基础和临床(Basis and Clinic)31，737-753，1997

非专利文献3：基础和临床(Basis and Clinic)31，2113-2157，1997

非专利文献4：基础和临床(Basis and Clinic)31，893-902，1997

非专利文献5：药品的开发(Development of Medicine)13，87-133，1989

非专利文献6：American Journal of Industrial Medicine(美国工业医学杂志)23，711-719，1993

发明内容

发明要解决的课题

本发明要解决的课题在于提供一种哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的给药方法，该方法可以抑制代谢产物的生成并能持续地维持血药浓度。