[发明专利]HMG－CoA还原酶抑制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有抑制羟甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA)还原酶、降低血清胆固醇作用的化合物的制备方法。

背景技术

已知通式(VI-a)表示的化合物〔以下称为化合物(VI-a)〕或者通式(VI-b)表示的化合物(VI-a)的内酯体〔以下称为化合物(VI-b)〕显示抑制HMG-CoA还原酶，降低血清胆固醇等作用(TheJournal of Antibiotics，29，1346(1976))。(式中，R¹表示氢原子或碱金属)

已有一些报道涉及了通过微生物，由通式(V-a)表示的化合物〔以下称为化合物(V-a)〕或者通式(V-b)表示的化合物(V-a)的内酯体〔以下称为化合物(V-b)〕生成化合物(VI-a)或化合物(VI-b)的方法。

也就是说，在特开昭57-50894中叙述了使用丝状菌的方法，在特开平7-184670和W096/40863中叙述了使用放线菌的方法，另外在特许第2672551号中叙述了使用基因重组放线菌的方法。但是，象众所周知的那样，由于丝状菌和放线菌为延长菌丝生长，如果使之在发酵槽中增殖，那么培养液的粘度就会上升。因此容易造成培养液中的氧不充足，另外由于培养液变得不均匀，容易导致反应效率降低。为了消除这种氧不充足，保持培养液的均匀，必须提高发酵槽的搅拌速度，但是如果提高搅拌速度，就容易切断菌丝降低微生物的活性〔发酵工学基础，P169～190，P.F.Stansbury，A.Whitaker著，学会出版中心(1988)〕。

而且，上述放线菌和丝状菌都具有形成孢子的能力。由于孢子比菌体容易飞散得多，而且具有在营养细胞易于死亡的条件下也能够生存的能力，所以容易成为培养、精制步骤中的微生物污染源。

发明公开

本发明的目的在于提供一种在工业上有效制备具有抑制HMG-GoA还原酶、降低血清胆固醇等作用的化合物的方法。

本发明人考虑到如果可以通过具有氢氧化活性，而且不具有孢子形成能力及不繁殖成菌丝状的微生物进行化合物(V-a)或(V-b)的氢氧化，则可以避免由于孢子飞散引起的制造工艺中的微生物污染和菌丝形成引起培养液不均匀造成的反应效率低下等不良情况，有利于工业生产，并进行了悉心的研究，从而完成了本发明。

也就是说，本发明涉及下述(1)～(9)。

以下，只要没有特别说明，通式中的R¹表示氢原子、取代或未取代的烷基或碱金属，R²表示取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基。

(1)化合物(II-a)或化合物(II-b)的制备方法，其特征在于，使用具有由通式(I-a)表示的化合物〔以下称为化合物(I-a)〕或者通式(I-b)表示的化合物(I-a)的内酯体〔以下称为化合物(I-b)〕生成通式(II-a)表示的化合物〔以下称为化合物(II-a)〕或者通式(II-b)表示的化合物(II-a)的内酯体〔以下称为化合物(II-b)〕的活性，而且不具有孢子形成能力及不繁殖成菌丝状的微生物、该微生物的培养物或该培养物的处理物作为酶源，使化合物(I-a)或化合物(I-b)存在于水性介质中，在该水性介质中生成、蓄积化合物(II-a)或化合物(II-b)，并由该水性介质提取化合物(II-a)或化合物(II-b)。

(2)根据上述(1)的制备方法，其中化合物(I-a)为通式(III-a)表示的化合物〔以下称为化合物(III-a)〕，化合物(I-b)为通式(III-b)表示的化合物〔以下称为化合物(III-b)〕，化合物(II-a)为通式(IV-a)表示的化合物〔以下称为化合物(IV-a)〕，化合物(II-b)为通式(IV-b)表示的化合物〔以下称为化合物(IV-b)〕。

(3)根据上述(1)的制备方法，其中化合物(I-a)为通式(V-a)表示的化合物〔以下称为化合物(V-a)〕，化合物(I-b)为通式(V-b)表示的化合物〔以下称为化合物(V-b)〕，化合物(II-a)为通式(VI-a)表示的化合物〔以下称为化合物(VI-a)〕，化合物(II-b)为通式(VI-b)表示的化合物〔以下称为化合物(VI-b)〕。