[发明专利]新的HMG－CoA还原酶抑制剂盐

摘要

洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、atorvastatin，及其衍生物和类似物已知是HMG－CoA还原酶抑制剂并被用作抗高胆固醇血药。它们中的大部分是通过用属于曲霉属、红曲属、诺卡菌属、拟无枝酸菌属、毛霉菌属或青霉属的不同物种微生物发酵生产的，它们中的一些通过用化学合成的方法处理发酵产物而得到，或者它们是全化学合成的产物。本发明涉及新的HMG－CoA还原酶抑制剂胺盐，其制备，通过其胺盐的纯HMG－CoA还原酶抑制剂的制备，HMG－CoA还原酶抑制剂胺盐在半合成制备HMG－CoA还原酶抑制剂的方法中的用途，HMG－CoA还原酶抑制剂胺盐在HMG－CoA还原酶抑制剂的生物工程修饰方法中的用途，以及HMG－CoA还原酶抑制剂胺盐转化为HMG－CoA还原酶抑制剂的药学可接受的盐和HMG－CoA还原酶抑制剂胺盐转化为内酯形式的HMG－CoA还原酶抑制剂。

主权项

1．HMG-CoA还原酶抑制剂胺盐，特征在于所述胺选自由下列分子式Ⅰ和Ⅱ的胺组成的组：a)其中：a1)R1、R2、R3和R4各自指：·氢原子；·具有1到8个碳原子的直链或支链烷基基团；·具有3到8个碳原子的环烷基基团；·芳烷基基团，其中烷基是甲基或乙基，且芳基是苯基，该苯基任选地被N-烷基或N,N-二烷基基团取代，其中烷基基团是具有1到4个碳原子的烷基；·芳烷基基团，它任选地被一个或多个取代基取代；·具有2到4个碳原子的羟烷基基团；或·具有2到4个碳原子的氨基烷基基团，它任选地被N-烷基或N,N-二烷基基团任取代，其中烷基基团是具有1到4个碳原子的烷基；X指氢原子、羟基基团、卤素或甲基基团；m和n各自指从0到5的整数；或a2)NR1R2或NR3R4指具有3到7个连接于氢原子的次甲基基团的杂环，这些基团之一任选地被氧原子或硫原子或亚胺基团取代；X、m和n如上定义；b)其中：b1)R’1、R’2和R’3相同或不同，指氢、烷基、链烯基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基或链烯基，或取代的氨基-取代的烷基或链烯基，条件是R’1、R’2和R’3不同对为氢；或b2)R’1和R’2和任选的R’3，和氮原子一起形成被任选地取代的杂环体系，该杂环体系包括氮原子作为环的一员，并任选地包括另一杂原子，如果R’3不是环体系的一部分，它独立地选自氢、烷基、链烯基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基，或取代的氨基-取代的烷基；或b3)R’1是通式Ⅲ的被任选地取代的环状基团，R’-(CHR’4)m-Ⅲ其中m是0或从1到5的整数，R’是被任选地取代的环中具有3到8个碳原子的脂族烃环体系，R’4是氢、烷基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基、取代的氨基-取代的烷基、或与本文以上定义的R’1通式相同的基团；R’2和R’3与R’1相同或为氢、烷基、链烯基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基、或取代的氨基-取代的烷基或烯基；或b4)R’1是通式Ⅳ的被任选地取代的芳基：其中R’5是氢或一个或多个取代基，m是0或从1到5的整数；R’2和R’3可以各自是氢、烷基、氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基、或取代的氨基-取代的烷基、或与通式R’1相同的基团；条件是当HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀时，胺不是四甲基胺或乙二胺；当HMG-CoA还原酶抑制剂是四氢-M-4或四氢-异M-4时，胺不是辛胺、2-乙基己胺、苄胺、α-甲基-苄胺、苯乙胺、二苄胺，N-甲基苄胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二乙基苄胺、N-乙基-N-甲基苄胺、三苄胺、环戊胺、环己胺、环庚胺、N-甲基环戊胺、N-乙基环己胺、N-乙基环庚胺、二环己基胺、N,N-二甲基环戊胺、N,N-二甲基环己胺、N,N-二乙基环庚胺、吡咯烷、N-甲基吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶或吗啉；及当HMG-CoA还原酶抑制剂是ML-236A、ML-236B、MB-530A或MB-530B的八氢化萘肟衍生物时，胺不是叔辛胺、二苄胺、二环己基胺或吗啉。