[发明专利]抑制MNK1和MNK2的多环化合物

摘要

本发明涉及抑制MNK1和MNK2的多环化合物。具体地，本发明提供一种化合物，或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物，其中，所述的化合物具有式IA和式IB结构。本发明化合物对MNK具有显著的抑制效果，能够治疗与MNK相关的疾病。

主权项

1.一种化合物，或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物，其特征在于，所述的化合物具有式IA和式IB结构：R¹为氢、取代或未取代的C1‑C8烷基、或取代或未取代的C3‑C8环烷基；R²和R³各自独立地为取代或未取代的C1‑C8烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基，或R²和R³与共同相连的C原子形成取代或未取代的3‑10元环烷环、或取代或未取代的3‑10元杂环烷环；R⁴为氢、卤素、羟基、‑SH、取代或未取代的C1‑C8烷基、或取代或未取代的C3‑C8环烷基；R⁵为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C1‑C6烷氧基、羟基、巯基、氨基、取代或未取代的C1‑C6氘代烷氧基、或取代或未取代的C1‑C6卤代烷氧基；R⁶为氢、取代或未取代的C1‑C6烷基、或取代或未取代的C3‑C6环烷基；R⁷为氨基、羟基、巯基、羧基、氨甲酰基、卤素、取代或未取代的3‑10元杂环烷环、取代或未取代的‑NH＝CH‑N(R¹⁰⁾(R¹¹)，取代或未取代的‑NH＝CH‑(取代或未取代的C1‑C4烷基)‑N(R¹⁰⁾(R¹¹)、取代或未取代的(R¹²)‑NH‑、取代或未取代的(R¹²)‑O‑、取代或未取代的(R¹²)‑S‑、取代或未取代的(R¹²)‑NHC(O)NH‑、取代或未取代的(R¹²)‑OC(O)NH‑、取代或未取代的(R¹²)‑NHC(O)‑、取代或未取代的C1‑C6亚烷基＝N‑、‑N＝C(R¹³)(R¹⁴)、取代或未取代的C1‑C4烷基、或取代或未取代的(C1‑C4烷基)‑S(O)₂‑NH‑(C1‑C4烷基)‑、取代或为取代的C6‑C12芳基、取代或为取代的5‑12元杂芳基、取代或未取代的C2‑C8烯基、取代或未取代的C2‑C8炔基；A¹为‑N＝或‑CR⁸＝；A²为‑N＝或‑CR⁹＝；W¹和W²独立地选自O、S或＝N‑O‑(取代或未取代的C1‑C8烷基)；R⁸和R⁹是氢、取代或未取代的C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、羟基‑C1‑C4烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的5‑12元杂环烷基、或‑NH₂或‑OH；R¹⁰、R¹¹各自独立地为氢、取代或未取代的C1‑C8烷基，R¹²为氢、取代或未取代的(C1‑C8烷基)‑S(O)₂‑(CH2)_i‑、取代或未取代的C1‑C8烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的C3‑C8杂环烷基、取代或未取代的C2‑C8酰基、取代或未取代的C3‑C8环烷基‑C(O)‑、取代或未取代的(C1‑C4烷基)‑S(O)₂‑、HO‑S(O)₂‑O‑、(HO)₂P(O)‑O‑、取代或为取代的C6‑C12芳基、取代或为取代的5‑12元杂芳基、取代或未取代的C2‑C8烯基、取代或未取代的C2‑C8炔基，i为0、1、2、3、4或5；R¹³、R¹⁴各自独立地为氢、或取代或未取代的C1‑C8烷基；a和c为双键，b为单键，或a和c为单键，b为双键；e和g为双键，f为单键，或e和g为单键，f为双键；当e和g为双键，f为单键时，X为取代或未取代的CR¹⁵，Y为N；当e和g为单键，f为双键时，X为取代或未取代的CR¹⁵R¹⁶，Y为NR¹⁷、O或S；；R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C1‑C6烷氧基、取代或未取代的氘代C1‑C6烷氧基、羟基、巯基、或氨基；R¹⁷为氢、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C6环烷基；所述的任一“取代”是指基团上的1‑4个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：羟基、氨基、巯基、卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、(R¹⁸)(R¹⁹)N‑、(R¹⁸)(R¹⁹)N‑(C1‑C6烷基)‑、C2‑C4酯基、C2‑C4酰氨基、C2‑C4酰基、‑S(O)₂(C1‑C4烷基)、或C3‑C6环烷基、氨甲酰基，其中，R¹⁸、R¹⁹各自独立地为C1‑C4烷基；所述的杂环烷环、杂环烷基、杂芳基各自独立地具有1‑3个(优选为1、2或3)选自N、O和S杂原子。