[发明专利]一种法尼基焦磷酸合酶FPPS抑制剂的筛选方法及应用

摘要

本发明提供了一种法尼基焦磷酸合酶FPPS抑制剂的筛选方法，包括：1)FPPS模板构建，2)数据集准备；3)基于分子对接的虚拟筛选；4)基于药效团模型的虚拟筛选；5)结合能计算；6)综合步骤3)、4)和5)的对接打分，药效团模型FitValue值和结合能，获得FPPS抑制剂；7)对虚拟筛选获得的FPPS抑制剂进行FPPS酶活性抑制实验，确定FPPS抑制剂，如式I所示结构。本发明充分发挥了理论筛选的优势，减少药物合成的盲目性，有效提高阳性药物命中率，节省人力、物力、财力，实现老药新用价值。本发明还提供了筛选获得的FPPS抑制剂在制备治疗结肠癌药物中的应用。

主权项

1.一种法尼基焦磷酸合酶FPPS抑制剂的筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：1)FPPS模板构建：获取FPPS复合物晶体，对所述FPPS复合物晶体进行结构处理及FPPS活性位点定义；2)数据集准备：已知活性FPPS抑制剂从FPPS复合物晶体结构中提取，用于模型验证；虚拟筛选化合物从商业数据库获取；3)基于分子对接的虚拟筛选：通过对已知FPPS复合物晶体结构的分子对接计算，确定分子对接方法；对数据库化合物与FPPS进行对接打分；利用Lipinski类药性“5原则”计算数据库化合物的类药性；4)基于药效团模型的虚拟筛选：构建基于3‑8个受体结构的药效团模型，对化合物数据库进行筛选；计算数据库化合物ADMET成药性；5)结合能计算：对筛选化合物与FPPS进行结合能计算；6)综合步骤3)、4)和5)的对接打分，药效团模型FitValue值和结合能，获得FPPS抑制剂；7)对虚拟筛选获得的FPPS抑制剂进行FPPS酶活性抑制实验，确定FPPS抑制剂，具有如式I所示结构：