[发明专利]制备偶联物的方法

摘要

本发明属于医药技术领域，涉及制备偶联物的方法。具体而言，本发明涉及制备通式(II)的偶联物的方法、由所述方法制备得到的产品以及该产品在预防和/或治疗与细胞活性异常相关的增殖性疾病(包括但不限于癌症疾病)中的用途。

主权项

1.制备通式(II)的偶联物的方法，所述方法包括将通式(I)的化合物与含有一个或多个氨基(‑NH₂)的靶向药物偶联，其中：T选自以下结构：L₁为所述基团通过1或2标记的两个位置之一与T连接，并且通过另一位置与L₂连接；优选地，所述基团通过1标记的位置与T连接，并且通过2标记的位置与L₂连接；L₂为选自以下的基团：所述基团通过1或2标记的两个位置之一与L₁连接，并且通过另一位置与L₃连接；优选地，所述基团通过1标记的位置与L₁连接，并且通过2标记的位置与L₃连接；更优选地，L₂为所述基团通过1标记的位置与L₁连接，并且通过2标记的位置与L₃连接；L₃选自任选地被一个或多个R_i取代的下列基团：所述基团通过1或2标记的两个位置之一与R₁连接，并且通过另一位置与L₂连接；优选地，所述基团通过1标记的位置与R₁连接，并且通过2标记的位置与L₂连接；其中：E为平衡离子，优选为卤素阴离子，且更优选为氯离子、溴离子或碘离子；R_q在每次出现时各自独立地选自C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基和C_3‑8环烷基；R_p在每次出现时各自独立地选自C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基和‑C_1‑2烷基‑氰基，优选为‑CH₂CN和‑CH₂CH₂CN；β为0、1或2的整数；并且γ在每次出现时各自独立地为1、2或3的整数；R_i选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CF₃、CN、CH₂CN、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑10烯基、C_3‑8环烷基、C_2‑10炔基、COOH和SO₃H，优选地，R_i选自H(氢)、D(氘)、＝O、CN、CH₂CN、甲基和CF₃；R₁选自任选地被一个或多个R_b取代的下列基团：C_1‑6亚烷基、C_3‑10亚环烷基、C_6‑10亚芳基和5‑10元亚杂芳基，其中R_b为H(氢)、D(氘)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、COOH或SO₃H；Z为氧原子或硫原子，且优选为氧原子；R₂选自任选地被一个或多个R_a取代的下列基团：C_1‑6烷基和且R_a为氟或者硝基，条件是当R_a为氟时，R₂不是全氟代的苯基；A为靶向药物中移除α个氨基后所得的基团，且所述靶向药物选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或Sacituzumab；m、n和r在每次出现时各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；优选地，m、n各自独立地选自0、1、2、3，且r选自0、1、2；更优选地，m、n为1，且r为0；并且α选自1、2、3或4，优选地，α选自1或2。