[发明专利]一种阿伐那非中间体的精制纯化方法

摘要

本发明提供了一种阿伐那非中间体的精制纯化方法，其主要利用阿伐那非中间体4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸乙酯和杂质2‑羟基‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄基氨基)‑5‑乙氧基羰基嘧啶在醚类溶剂中析出温度的不同，通过逐级降温将杂质和目标产品先后析出，再通过合适的重结晶分别对中间体和杂质进一步纯化。采用本发明所揭示的一种阿伐那非中间体的精制纯化方法所制得的阿伐那非，操作简单，分离提纯更具针对性，获得的产品纯度更高。

主权项

1.一种阿伐那非中间体的精制纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄基氨基)5‑乙氧基羰基‑2‑甲基亚磺酰嘧啶的DCM溶液加入反应釜中，缓慢加入三乙胺，在室温条件下滴加L‑脯胺醇的二氯甲烷溶液，滴毕后室温搅拌18小时后，TLC观察，反应至原料点消失，所得反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机相经过无水硫酸钠干燥过滤，蒸干溶剂，得到黄色油状物；S2、将步骤S1的黄色油状物用醚类溶剂加热至回流状态溶解后，搅拌冷却至20℃‑40℃后维持搅拌10h‑30h，过滤析出杂质后，滤液继续冷却至‑10℃‑0℃后搅拌析晶2h‑6h，过滤，滤饼用相应的冰醚类溶剂洗涤，50℃鼓风干燥得粗品4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸乙酯；所述杂质的主要成分是2‑羟基‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄基氨基)‑5‑乙氧基羰基嘧啶；S3、将步骤S2所得粗品4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸乙酯用醇类溶剂加热至回流状态溶解后，加入5wt％活性炭,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8h‑16h，过滤，滤饼用醇水溶液洗涤1次，在50℃条件下鼓风干燥，得到白色固体4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸乙酯。