[发明专利]一种阿伐那非中间体的精制纯化方法

权利要求书

1.一种阿伐那非中间体的精制纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶的DCM溶液加入反应釜中，缓慢加入三乙胺，在室温条件下滴加L-脯胺醇的二氯甲烷溶液，滴毕后室温搅拌18小时后，TLC观察，反应至原料点消失，所得反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机相经过无水硫酸钠干燥过滤，蒸干溶剂，得到黄色油状物；

S2、将步骤S1的黄色油状物用醚类溶剂加热至回流状态溶解后，搅拌冷却至20℃-40℃后维持搅拌10h-30h，过滤析出杂质后，滤液继续冷却至-10℃-0℃后搅拌析晶2h-6h，过滤，滤饼用相应的冰醚类溶剂洗涤，50℃鼓风干燥得粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯；所述杂质的主要成分是2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶；

S3、将步骤S2所得粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯用醇类溶剂加热至回流状态溶解后，加入5wt％活性炭,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8h-16h，过滤，滤饼用醇水溶液洗涤1次，在50℃条件下鼓风干燥，得到白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2所述的醚类溶剂为叔丁基甲醚、石油醚和异丙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2所述的黄色油状物在醚类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.4g/ml。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述的粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯在醇类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.3g/ml。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述的纯化水与醇类溶剂的体积比为1:1-1.5。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将步骤S2所得杂质用醇类溶剂加热至回流状态溶解后，加入5wt％活性炭,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8h-16h，过滤，滤饼用醇水溶液洗涤1次，在50℃条件下鼓风干燥，得到2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述杂质在醇类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.3g/ml。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述纯化水与醇类溶剂的体积比为1:1-1.5。