[发明专利]一种阿伐那非中间体的精制纯化方法在审
申请号: | 201811350010.2 | 申请日: | 2018-11-13 |
公开(公告)号: | CN109438421A | 公开(公告)日: | 2019-03-08 |
发明(设计)人: | 汤俊;徐园;祝启迪;李浩源;郑秀忠 | 申请(专利权)人: | 扬州市三药制药有限公司 |
主分类号: | C07D403/04 | 分类号: | C07D403/04 |
代理公司: | 北京商专永信知识产权代理事务所(普通合伙) 11400 | 代理人: | 高之波 |
地址: | 225000 江苏*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 阿伐那非 精制 析出 嘧啶 甲氧基苯基 乙氧基羰基 产品纯度 分离提纯 醚类溶剂 目标产品 逐级降温 苄基氨基 羧酸乙酯 甲氨基 甲氧基 重结晶 羟甲基 吡咯 羟基 | ||
本发明提供了一种阿伐那非中间体的精制纯化方法,其主要利用阿伐那非中间体4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸乙酯和杂质2‑羟基‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄基氨基)‑5‑乙氧基羰基嘧啶在醚类溶剂中析出温度的不同,通过逐级降温将杂质和目标产品先后析出,再通过合适的重结晶分别对中间体和杂质进一步纯化。采用本发明所揭示的一种阿伐那非中间体的精制纯化方法所制得的阿伐那非,操作简单,分离提纯更具针对性,获得的产品纯度更高。
技术领域
本发明属于医药生产技术领域,更具体是涉及一种阿伐那非中间体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯的精制纯化方法。
背景技术
阿伐那非CAS登记号:330784-47-9,阿伐那非合成路线的结构式见式I。阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。于2012年4月27经美国FDA批准在美国上市,商品名为Stendra。
式I给出了目前主要的阿伐那非合成路线:起始原料(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶)通过氧化反应将嘧啶环2位的甲硫基氧化成亚砜结构,便于后续取代反应导入L-脯氨醇,得到中间体2。然后水解嘧啶环5位的乙酯结构,游离出羧基官能团,再与2-氨基甲基嘧啶盐酸盐进行酰胺化拼接,得到最终产物阿伐那非。专利EP1366760A1、WO2015001567A1和WO0119802A1对上述工艺路线有十分详细的描述。
其中,阿伐那非中间体1(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶)的亚砜结构不仅利于取代反应导入L-脯氨醇合成阿伐那非中间体2(4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯),也利于碱性条件下水分子中的羟基亲核进攻,生成杂质1(2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶),如式Ⅱ所示。
中国专利CN107879986A以此专门合成了该杂质1,并对其在后续合成工艺中的化学变化做了详细的说明,合成出衍生杂质2和3,如式Ⅲ所示。
在阿伐那非中间体1到中间体2的合成环节,碱性条件和水环境不可避免。特别是在起始原料氧化得到中间体1后,需要加入大量的饱和碳酸氢钠水溶液用于猝灭过量的氧化剂m-CPBA。因此,杂质1的产生也是必然。但是目前关于阿伐那非的报道多集中在路线设计、中间体和最终产品的合成。而对于过程中产生的杂质1该如何针对性的处理,缺少细节性的说明。
有鉴于此,有必要对现有技术中由阿伐那非中间体1合成中间体2的方法予以改进,以解决阿伐那非中间体产品中含有杂质1以及杂质1后续反应衍生出其他杂质的问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种阿伐那非中间体的精制纯化方法,有效除去反应过程中产生的杂质2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶,以克服现有技术的不足之处。
为实现上述目的,本发明提供了一种阿伐那非中间体的精制纯化方法,包括以下步骤:
S1、将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶的DCM溶液加入反应釜中,缓慢加入三乙胺,在室温条件下滴加L-脯胺醇的二氯甲烷溶液,滴毕后室温搅拌18小时后,TLC观察,反应至原料点消失,所得反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤1次,有机相经过无水硫酸钠干燥过滤,蒸干溶剂,得到黄色油状物。
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