[发明专利]包含FGFR4抑制剂的药物组合物

摘要

本发明涉及包含FGFR4抑制剂的药物组合物，具体涉及一种含有具有式(I)结构的FGFR4抑制剂的药物组合物。本发明所开发药物组合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤的药物。

主权项

1.包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐作为活性成分的药物组合物：其中：X₁选自氢、‑(CR₃R₄)_m1‑、‑NR₉‑、‑O‑或‑S‑；L选自‑N(R₁₄)‑或‑C(R₁₅R₁₆)‑；M选自‑C(O)‑，或者L与M一起形成C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基，所述C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；W不存在或选自‑CH₂‑、‑C_0‑8‑S(O)_r‑、‑C_0‑8‑P(O)_r‑、‑C_0‑8‑O‑、‑C_0‑8‑C(O)O‑、‑C_0‑8‑C(O)‑、‑C_0‑8‑O‑C(O)‑、‑C_0‑8‑NR₁₂‑或‑C_0‑8‑N(R₁₂)‑C(O)‑；Q选自氢、氘、C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、C_5‑10芳基、3‑10元杂环基、C_3‑8环烷基C_1‑8烷基、3‑10元杂环基C_1‑8烷基、卤素取代C_1‑8烷基、羟基取代C_1‑8烷基、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀，任选进一步被一个或多个选自O、S、N、＝O、＝S、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环氧基、3‑8元杂环硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀；R₁选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环氧基、3‑8元杂环硫基、‑C_0‑8‑SF₅、‑C_0‑8‑SCF₃、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、烷氧基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环氧基、3‑8元杂环硫基、C_5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基、C_1‑8烷氧基取代5‑8元杂芳基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；R₂选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_1‑8烷基氧基、C_3‑8环烷氧、3‑8元杂环氧基、C_5‑10元芳基、5‑10元杂芳基、C_1‑8烷氧基取代5‑8元杂芳基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；R₃、R₄各自独立的选自氢、氘、卤素、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑10元杂环基、C_1‑8烷氧基、卤素取代C_1‑8烷氧基、C_3‑8环烷氧基或3‑10元杂环氧基或氨基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；或者，R₃、R₄、R₉、R₁₄、R₁₅、R₁₆中任意两个取代基和直接相连的碳原子或氮原子一起形成3‑6元环烷基或3‑6元杂环烷基，任选进一步被一个或多个选自O、S、N、＝O、＝S、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；R₉独立的选自氢、氘、C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基C_1‑8烷基、C_3‑8环烷氧基C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、卤素取代C_1‑8烷基、羟基取代C_1‑8烷基、C_5‑10芳基、C_5‑10杂芳基、对甲基苯基、氨基、单C_1‑8烷基氨基、二C_1‑8烷基氨基或C_1‑8烷酰氨基；R₁₀选自氢、氘、C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、C_5‑10芳基、3‑8元杂环基、卤素取代C_1‑8烷基或羟基取代C_1‑8烷基；R₁₁选自氢、氘、C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烷氧基、卤素取代C_1‑8烷基、卤素取代C_1‑8烷氧基、羟基取代C_1‑8烷基或羟基取代C_1‑8烷氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C_1‑8烷基或C_3‑8环烷基的取代基所取代；R₁₂、R₁₃各自独立的选自氢、氘、C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基、5‑10元杂芳基或C_1‑8烷酰基，任选进一步被一个或多个选自＝O、卤素、羟基、氰基、C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、C_1‑8烷氧基、C_3‑8环烷氧基或3‑8元杂环基的取代基所取代；或者R₁₂、R₁₃与直接相连的氮原子一起形成3‑10元杂环基，任选进一步被一个或多个选自＝O、卤素、羟基、氰基、C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、C_1‑8烷氧基、C_3‑8环烷氧基或3‑8元杂环基的取代基所取代；R₁₄选自氢、氘、C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基C_1‑8烷基、C_3‑8环烷氧基C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、卤素取代C_1‑8烷基、羟基取代C_1‑8烷基、C_5‑10芳基或C_5‑10杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；R₁₅、R₁₆各自独立的选自氢、氘、卤素、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑10元杂环基、C_1‑8烷氧基、卤素取代C_1‑8烷氧基、C_3‑8环烷氧基或3‑10元杂环氧基或氨基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；或者，R₁₅与R₁₆和其直接相连的碳原子一起形成＝O、3‑8元环烷基或3‑8元杂环烷基，任选进一步被一个或多个选自O、S、N、＝O、＝S、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代；m₁、r各自独立的选自0、1或2；优选X₁与L以及与它们直接相连的碳原子一起形成3‑6元环烷基或3‑6元杂环烷基，任选进一步被一个或多个选自O、S、N、＝O、＝S、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、卤素取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₁₀、‑C_0‑8‑C(O)OR₁₀、‑C_0‑8‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₁₁、‑C_0‑8‑NR₁₂R₁₃、‑C_0‑8‑C(O)NR₁₂R₁₃、‑N(R₁₂)‑C(O)R₁₁或‑N(R₁₂)‑C(O)OR₁₀的取代基所取代。