[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的工业化生产方法

摘要

一种苯甲酸阿格列汀的工业化生产方法，属于工业化制药技术领域，包括三大步骤，即第一步制备阿格列汀中间体AGI，第二步制备阿格列汀中间体AGⅡ，第三步制备苯甲酸阿格列汀；其有益效果是反应条件适当，操作简便易于实现；只需制备阿格列汀中间体AGⅡ，再将AGⅡ和苯甲酸通过四氢呋喃合成，即可得到苯甲酸阿格列汀，节省了工艺，降低了成本；使用的溶剂对环境污染小，操作安全；在大规模的工业化生产条件下，现有的平均收率只有30%左右，而本申请在最后产量达到19.32kg的情况下，最终产品的收率达到了94.77%，总收率达到了60.11%，能够保持很高的品质和纯度；大大提高了生产效率。

主权项

1.一种苯甲酸阿格列汀的工业化生产方法，包括第一步制备阿格列汀中间体AGI，其特征在于还包括第二步制备阿格列汀中间体AG2和第三步制备苯甲酸阿格列汀；所述第二步制备阿格列汀中间体AG2的具体工艺如下：⑴将异丙醇和纯化水加入到300L搪玻璃反应釜中，开启搅拌，依次加入阿格列汀中间体AG1、R‑3‑氨基哌啶二盐酸盐和碳酸钾，搅拌均匀；⑵加热升温，使300L搪玻璃反应釜内温度升至55~65℃范围内，搅拌，控温反应16~20h，16h后开始TLC监控至反应结束；⑶反应结束后降温至40~45℃，过滤至300L搪玻璃浓缩釜中，然后在抽滤器中加入异丙醇，充分搅洗滤饼，再继续过滤，合并滤液至300L不锈钢反应釜中，待300L搪玻璃浓缩釜清洗干净后，将合并后的滤液再转入300L搪玻璃浓缩釜中；⑷加热300L搪玻璃浓缩釜，使300L搪玻璃浓缩釜内升温至60‑70℃，打开真空泵，减压浓缩至干，得到棕黄色半固体；⑸再次向300L搪玻璃浓缩釜中加入四氢呋喃，保持300L搪玻璃浓缩釜内温度为60‑70℃，继续减压浓缩至干，停止蒸馏；⑹加入四氢呋喃，搅拌使溶解，加入无水硫酸钠，搅拌干燥11‑13h；⑺过滤至300L不锈钢反应釜中，滤饼再用四氢呋喃洗涤2次，合并所有滤液再转至300L搪玻璃反应釜，保持釜内温度为60‑70℃，滤液减压浓缩至干；⑻加入无水乙醇，加热使其溶解，缓慢降温至5~10℃，保温析晶3h；⑼离心，在5~10℃温度下，将滤饼用无水乙醇洗涤，甩干，固体转入托盘，在50~60℃温度下用鼓风干燥6~10h，得类白色至黄色固体，即阿格列汀中间体AG2。