[发明专利]一种头孢布烯的合成方法

摘要

本发明涉及一种头孢布烯的合成方法，以7‑氨基‑3‑无‑头孢烷酸二苯甲酯(II)以及头孢布烯侧链(III)为原料制备头孢布烯，其合成路线如下：本发明的优点在于：本发明头孢布烯的合成方法，原辅料都比较大众化，没有冷门的化工原料，且没有特殊的、危险的化学反应，反应条件也比较温和，无需高温、高压等反应条件，因为原料比较大众化，因此制备成本低，收率也处于较高的水平，收率可达75％以上，且本发明是一条更适合绿色工业化生产的合成方法。

主权项

1.一种头孢布烯的合成方法，其特征在于：所示合成方法包括如下步骤：(1)中间产品(IV)的制备：S1：向反应器中依次加入7‑氨基‑3‑无‑头孢烷酸二苯甲酯(II)、CH2Cl2和头孢布烯侧链(III)，然后通入液氮冷却至‑65℃～‑55℃，再依次加入三乙胺，并滴加溶有POCl3的CH2Cl2，滴完后搅拌55～65min至均匀，形成反应液A；S2：将反应液A倒入37％的硫酸中，并在室温下搅拌1～2h，然后分离萃取，向萃取后的有机相加入去离子水，并室温下搅拌1～2h，再次分离萃取，向萃取后的有机相加入12％NaHCO3的混合液，并室温下搅拌1～2h，再次萃取，并向再次萃取后的有机相中加入含25％甲醇水溶液，室温下搅拌1～2h，最后分离萃取；S3：将步骤S2中所有分离出的水相合并，并用CH2Cl2反萃取，同时，合并有机相并加入活性炭室温搅拌1～2h后抽滤，滤液浓缩，再向浓缩液中加入乙酸乙酯，继续浓缩，再次加入乙酸乙酯和甲醇；再在10～15℃下搅拌2～3h抽滤，最后用冷的乙酸乙酯和甲醇洗涤，干燥得中间产品(IV)；其中，中间产品制备的反应方程式如下：(2)粗头孢布烯(V)的制备：S1：将三氯化铝加入到盛有苯甲醚的反应器中，然后在室温下滴加溶有中间产品(IV)的苯甲醚，滴完后在室温下反应2～3h，形成反应液B；S2：将反应液B冷却至‑5～5℃，再缓慢倒入12％的HCl溶液中，并保持温度＜15℃，搅拌35～45min，形成悬浊液；S3：将悬浊液抽滤，分液，水相用乙酸乙酯洗涤，有机相用12％HCl溶液反萃取，然后合并水层并加入丙酮，冷却至‑5～5℃，加入乙酸，冰水浴搅拌1～2h；S4：冰水浴搅拌后，加入20％的氢氧化钠调节pH至3.9～4.3，然后在20‑25℃搅拌下加入6mol/L盐酸溶液使其pH至2.8～3.2；最后，在室温下缓慢搅拌4～5h使其结晶完全，抽滤，用去离子水和丙酮洗涤得到粗头孢布烯(V)；其中，粗头孢布烯(V)制备的反应方程式如下：(3)头孢布烯(I)的制备：S1：在反应器中，室温下依次加入粗头孢布烯(V)，去离子水和DMF，再再室温下滴加15％硫酸,并搅拌1～2h，得到浆状物；S2：将S1所得浆状物抽滤，用含0.5％H2SO4的冷DMF洗涤，得到湿的头孢布烯复合物(VI)；S3：在室温下，向反应器中依次加入湿头孢布烯复合物(VI)，去离子水和DMF，逐勺加入NaHCO3，然后加入活性炭，搅拌40～50min后，将得到的混合物进行抽滤，并用适量去离子水洗涤；然后将滤液在室温下转入另一反应器中，并倒入DMF和15％硫酸的混合物，再再室温下加入30％NaHCO3水溶液，将pH调至3.0～3.2，搅拌25～35min后，抽滤，用去离子水洗涤，并将湿产品在40～50℃下在真空干燥，得到头孢布烯(I)；其中，头孢布烯(I)制备的反应方程式如下：