[发明专利]一种具有磁靶向性的缓释可控光热-磁热-抗癌药物协同作用纳米微粒的制备方法

摘要

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种具有磁靶向性的缓释可控光热‑磁热‑抗癌药物协同作用纳米微粒的制备方法。本发明首先以氟化石墨为原料制得部分氟化石墨烯，再以氨基修饰四氧化三铁，后修饰到氟化石墨烯中，然后负载抗癌药物米托蒽醌，得到四氧化三铁‑氟化石墨烯‑米托蒽醌纳米微粒并以其为芯材，以温敏性材料聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶为壁材，得到一种具有磁靶向性的缓释可控光热‑磁热‑抗癌药物协同作用纳米微粒。它能在磁场作用下，靶向到达患病部位，然后在正交磁场和近红外光照射下，通过磁热和光热，使周围温度升高，然后通过聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶为壁材的温敏作用释放药物，并与抗癌药物协同作用高效快速杀死癌细胞。

主权项

1.一种具有磁靶向性的缓释可控光热‑磁热‑抗癌药物协同作用纳米微粒的制备方法，其特征在于，以g、mg和mL计，包括以下步骤：1）将9 g‑18 g氢氧化钾粉末与3‑4 g氟化石墨均匀混合，在氦气保护下加热至250‑280 ℃反应1.5‑2 h，反应终止后冷却到室温，倒入去离子水中超声处理，离心后，除去上层溶液，过滤洗涤多次，将所得样品于55‑65℃下干燥10‑12 h；2）将样品加入18‑20 mL浓硫酸中，超声，加热至70‑90 ℃，再加入2.5‑3 g过硫酸钾和2.5‑3 g五氧化二磷，并搅拌3‑4 h，再加入500‑550 mL离子水，静置一晚后，除去上清液，用去离子水洗涤过滤，55‑65 ℃下干燥10‑12 h得到预处理的样品；3）在22‑23 mL浓硫酸和2‑5 mL磷酸的混合溶液中加入预处理的样品，在冰水浴中不断搅拌下分批加入5‑6 g高锰酸钾，调温至45‑55 ℃保温反应10‑14 h，依次加入70‑80 mL去离子水和20‑25 mL体积分数为25‑35 %的过氧化氢溶液；然后加入35‑40 mL体积分数为8‑12%的HCl溶液，静置4‑5天，除去上清液，取下层微粒加去离子水稀释后离心处理，在35‑45 ℃下干燥10‑12 h，得到部分氟化石墨烯；4）取0.3‑0.5 g 四氧化三铁纳米粒子加到100‑150 mL去离子水中，超声分散，升温至55‑65 ℃，在氮气保护下搅拌反应1‑1.5 h，期间用0.008 mol·L‑1的氢氧化钠溶液维持溶液pH为9‑10；后加入体积分数为4‑6%的稀盐酸调节溶液至中性，取300‑400 μL 3‑氨丙基三乙氧基硅烷加入到分散液中，搅拌2‑3 h，滴加3‑4 mL 氨水，继续反应1‑2 h后，静置4‑8 h，抽滤，用去离子水洗涤微粒3‑4次，55‑65 ℃干燥10‑14 h，得到纳米颗粒；5）取0.3‑0.5 g 部分氟化石墨烯加入至50‑75 mL去离子水中，超声处理；后加入0.45‑0.5 g的氢氧化钠和0.45‑0.5 g的次氯酸钠，超声3‑4 h；6）对步骤5）中超声后溶液离心并除去上清液，再加入去离子水，超声0.5‑1.5 min后得到均匀分散液，加入稀盐酸至调节pH为中性，置于去离子水中透析48‑72 h；7）向步骤6）所得溶液中加入步骤4）所得的纳米颗粒，超声0.5‑1 min，边搅拌边加入0.25‑0.30 g 1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和0.25‑0.30 g N‑羟基琥珀酰亚胺，超声2‑2.5 h后，2000‑4000 rpm离心3‑7 min，除去上层悬浮液，得到下层微粒；8）将下层微粒加入到20‑30 mL去离子水中，使用pH=8的碳酸氢钠溶液对其透析处理，每3‑4 h换一次水，48‑60 h后转移至去离子水中继续透析24‑36 h；得到部分氟化石墨烯‑四氧化三铁纳米微粒水溶液；9）取20‑25 mL浓度为15‑25 mg/ mL的米托蒽醌溶液缓慢滴入部分氟化石墨烯‑四氧化三铁纳米微粒水溶液中；避光搅拌24‑30 h，离心，收集微粒，将下层微粒冷冻干燥，得到米托蒽醌‑部分氟化石墨烯‑四氧化三铁纳米微粒；10）将0.5‑1 g聚乙烯吡咯烷酮溶于5‑10 mL去离子水中配成溶液；11）将步骤9）所得纳米微粒分散于5‑10 mL二甲基亚砜溶液中，超声1‑3 min；12）将步骤10）中的有机相慢慢滴加到步骤11）所得溶液中，随后加入0.5‑1 g阿拉伯胶，1‑1.5 mg油酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠，超声乳化，得到复乳液；13）将复乳液逐滴加入到 10‑20 mL水中，搅拌，陈化处理0.5‑1.5 h，待有机溶剂挥发完全后，离心处理，收集微粒；14）用去离子水将微粒洗涤2‑3次以除去表面残留的试剂，冷冻干燥保存，制得具有磁靶向性的缓释可控光热‑磁热‑抗癌药物协同作用纳米微粒。