[发明专利]一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法

摘要

本发明公开了一种地佐辛关键中间体(5R,11S)‑5,6,7,8,9,10,11,12‑八氢‑3‑甲氧基‑5‑甲基‑5,11‑甲撑苯并环癸烯‑13‑酮的不对称合成方法，所述合成方法包括：采用7‑甲氧基‑1‑甲基‑2‑四氢萘酮为起始原料，在辛可尼丁衍生物催化下，立体选择性地合成得到烷基化反应中间体(1R)‑1‑(5‑溴戊基)‑7‑甲氧基‑1‑甲基‑四氢萘酮；再经碱作用下成环，经重结晶得到高手性纯度的(5R,11S)‑5,6,7,8,9,10,11,12‑八氢‑3‑甲氧基‑5‑甲基‑5,11‑甲撑苯并环癸烯‑13‑酮。本发明反应收率高，成本低，条件温和，适于规模化高效合成地佐辛。

主权项

1.一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，所述合成方法包括如下步骤：1)以化合物1为起始原料，与1,5‑二溴戊烷在有机溶剂A中、在辛可尼丁衍生物催化剂和碱存在的条件下反应，得到化合物2；2)将步骤1)得到的化合物2在氢化钠条件下反应，得到化合物3粗品；将该粗品置于有机溶剂B中结晶，经析晶，得到类白色固体的化合物3；这里，步骤1)中所述的辛可尼丁衍生物催化剂的结构如下：其中，R选自3‑氟‑苄基、3,4‑二氟苄基、3‑氟‑4‑三氟甲基苄基、2‑氟‑4‑三氟甲基苄基、2,4‑二氟苄基；X是阴离子，选自卤素、BF4、SbF6、磺酸根或六氟磷酸根；步骤1)中所述有机溶剂A选自二甲苯、甲苯、氯苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或三氯甲烷；步骤2)中所述有机溶剂B为甲基叔丁基醚、乙腈、乙酸乙酯、或丙酮。