[发明专利]一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺

摘要

本发明公开了一种N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸叔丁酯的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有工艺生产成本高、产品收率低、不适合工业化生产的问题。本发明通过使用Boc酸酐来生成碳酸叔丁酯，避免使用特殊的酯化试剂O‑叔丁基‑N,N'‑二异丙基异脲和EDC缩合试剂，可以降低生产成本70%以上；本发明直接使用次氯酸钠来代替四氧化钌和三氧化铬来氧化羟基，安全可靠，后处理简单，对环境污染大大降低；本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，适用于大批量生产；本发明的步骤三的收率可以达到69%，高于现有工艺。

主权项

1.一种N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸叔丁酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，化合物2的合成：在反应瓶中加入L‑羟脯氨酸和水，开启搅拌，溶液澄清，升温至20‑25℃，加入Boc酸酐，控制温度为25‑30℃，滴加氢氧化钠溶液，滴加时间30‑60分钟，滴完，控制温度25‑30℃，搅拌反应18‑23小时，加入二氯甲烷，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，加入干燥剂干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，得到白色固体即为化合物2；步骤二，化合物3的合成：在反应器中加入化合物2、2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，开启机械搅拌，冰浴降温至0‑5℃，滴加次氯酸钠溶液，搅拌2‑4小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3；步骤三，化合物4的合成：在反应器中依次加入化合物3和第三有机溶剂，开启机械搅拌，加入4‑二甲氨基吡啶，然后滴加溶解于第三有机溶剂中的BOC酸酐溶液，加完以后加热回流2‑3小时，向反应瓶中加水，分层，浓缩至无液体滴出，得到棕黄色油状物，用石油醚或正庚烷重结晶，得到固体，即为化合物4所示的N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸叔丁酯；所述合成工艺如下反应式进行：