[发明专利]一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺

说明书

本发明公开了一种N‑Boc‑4‑氧代‑L‑脯氨酸叔丁酯的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有工艺生产成本高、产品收率低、不适合工业化生产的问题。本发明通过使用Boc酸酐来生成碳酸叔丁酯，避免使用特殊的酯化试剂O‑叔丁基‑N,N'‑二异丙基异脲和EDC缩合试剂，可以降低生产成本70%以上；本发明直接使用次氯酸钠来代替四氧化钌和三氧化铬来氧化羟基，安全可靠，后处理简单，对环境污染大大降低；本发明的合成工艺易于操作，工艺条件更容易控制，适用于大批量生产；本发明的步骤三的收率可以达到69%，高于现有工艺。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，更具体地说，它涉及一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺。

背景技术

N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯做为一种非天然氨基酸，是一种重要的医药合成中间体。例如，以它为原料，可以简单有效的合成系列神经兴奋剂kainoids和系列抗病毒药物，如下化学式1表示的化合物kainoid的通用结构，化学式2表示的化合物是抗丙肝药物维帕他韦的结构。而合成该系列化合物，N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯就是关键中间体。

关于N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成报导不多，能够应用于工业化生产的更少。在杂志Journal ofOrganic Chemistry,2007,82,8419中公开了一种该化合物的制备方法，该制备方法如下反应式(路线1)进行。然而该反应采用特殊的酯化试剂O-叔丁基-N,N'-二异丙基异脲用来引入叔丁氧保护基，而这种试剂价格非常昂贵，不适合于放大生产。在杂志JournalofOrganic Chemistry,2001,66,3593和Tetrahedron,2005,61,3725的报导中，也是采用类似的合成方法。

路线1

在杂志ACS Chemical Biology，2016,11,409和Tetrahedron 1995,51,4195发表的合成路线中，则采用叔丁醇为亲核试剂，EDC和DCC分别作为缩合试剂来生成碳酸叔丁酯。由于叔丁醇的亲核性非常差，所以收率只有50-60％，EDC也是一种成本比较高的试剂，DCC虽然较为便宜，但是其产生的副产物DCU通常难以完全除掉。

路线2

在上面所提及的文献中，把羟基氧化成羰基，一般采用的氧化试剂是RuO4和CrO3，而重金属钌和铬对环境污染很大，也是在放大生产中尽量避免的。因此，开发一条简单，高效的成工艺路线非常有必要。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，通过Boc酸酐来生产碳酸叔丁酯，以解决上述问题，其具有操作简单、降低生产成本、产品收率显著提高、适合工业化生产的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸叔丁酯的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一，化合物2的合成：在反应瓶中加入L-羟脯氨酸和水，开启搅拌，溶液澄清，升温至20-25℃，加入Boc酸酐，控制温度为25-30℃，滴加氢氧化钠溶液，滴加时间30-60分钟，滴完，控制温度25-30℃，搅拌反应18-23小时，加入二氯甲烷，分层，水相滴加浓盐酸，加入第一有机溶剂萃取，加入干燥剂干燥后，过滤，滤液浓缩至恒重，得到无色油状物，用第二有机溶剂重结晶，得到白色固体即为化合物2；

步骤二，化合物3的合成：在反应器中加入化合物2、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、二氯甲烷，开启机械搅拌，冰浴降温至0-5℃，滴加次氯酸钠溶液，搅拌2-4小时后，滴加硫酸氢钾和水配制的溶液，过滤，滤饼干燥至恒重，得到固体即为化合物3；