[发明专利]三环杂环衍生物及其用途

摘要

本发明公开了具有激酶抑制活性的三环杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物和试剂盒，以及所述化合物在治疗各种疾病和病症或在治疗各种疾病和病症的药物中的用途。具体地，公开了具有CSF‑1R(c‑FMS激酶)抑制活性的式(I)的三环杂环化合物及其在治疗各种疾病和病症，例如由CSF‑1R介导的那些疾病和病症，包括增殖性或肿瘤性疾病和病症，包括癌症、骨骼、炎性和自身免疫性疾病和病症中的用途。

主权项

1.一种式(I)化合物：其中：X为NR⁴、O、S、SO、SO₂、Se或Te并且R²在位置2至4中任一处为G；或者X为NG¹并且R²为H、D、NR⁶R⁷、OR⁶、SR⁸、卤素、CF₃、OCF₃、CN、NR⁶COR⁸、NR⁶SO₂R⁸或任选地被一个或多个独立选择的R^a取代的C_1‑4烷基；Y为CHR⁶、CO、CHR⁶NR⁵、CHR⁶O、CHR⁶S、CHR⁶SO₂、CONR⁵、NR⁵、NR⁵CO、NR⁵SO、O、OCHR⁶、S、SO、SO₂、SCHR⁶、SO₂CHR⁶、或SO₂NR⁵；Z为W或‑W¹‑Y¹‑W²；R¹和R³各自独立地为H、D、NR⁶R⁷、OR⁶、SR⁸、卤素、CF₃、OCF₃、CN、NR⁶COR⁸、NR⁶SO₂R⁸或任选地被一个或多个独立选择的R^a取代的C_1‑4烷基；R⁴为H或任选被一个或多个独立选择的R^b取代的C_1‑6烷基；R⁵为H或任选被一个或多个独立选择的R^c取代的C_1‑4烷基；R⁶和R⁷在每种情况下各自独立地为H或未取代的C_1‑4烷基；R⁸在每种情况下独立地为未取代的C_1‑4烷基；G为‑J¹‑L¹‑NR^9aR^10a、‑J¹‑L²‑NR^9bR^10b、‑J¹‑L³‑CR¹¹R¹²R¹³、‑L¹⁰‑NR^9aR^10a、‑L²⁰‑NR^9bR^10b、或‑L³⁰‑CR¹¹R¹²R¹³；G¹为‑L¹‑NR^9aR^10a、‑L²‑NR^9bR^10b、或‑L³‑CR¹¹R¹²R¹³；J¹为O、NR⁶、S、‑‑(C_1‑3亚烷基)O‑^*、‑(C_1‑3亚烷基)NR^6‑*、或‑(C_1‑3亚烷基)S‑^*，其中每个亚烷基是未取代的，并且其中^*表示结合L¹、L²或L³的键；L¹和L²各自独立地为C_2‑6亚烷基、‑C_2‑3亚烷基‑J²‑C_2‑3亚烷基‑^*、‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑^*、‑C_2‑3亚烷基‑J²‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑^*或‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑J²‑C_2‑3亚烷基‑^*，其中每个亚烷基是未取代的，并且其中^*代表结合NR^9aR^10a或NR^9bR^10b的键；L³为化学键、C_1‑6亚烷基、‑C_2‑6亚烷基‑J^2‑*、‑C_2‑3亚烷基‑J²‑C_1‑3亚烷基‑^*、‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑^*、‑C_2‑3亚烷基‑J²‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑^*、或‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑J²‑(C_1‑3亚烷基)_c‑^*，其中每个亚烷基是未取代的，并且其中^*代表结合CR¹¹R¹²R¹³的键；L¹⁰和L²⁰各自独立地为C_1‑6亚烷基、‑C_1‑3亚烷基‑J²‑C_2‑3亚烷基‑^*、‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑^*、‑C_1‑3亚烷基‑J²‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑^*、或‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑J²‑C_2‑3亚烷基‑^*,其中每个亚烷基是未取代的，并且其中^*代表结合NR^9aR^10a或NR^9bR^10b的键。L³⁰为C_1‑6亚烷基、‑C_1‑6亚烷基‑J^2‑*、‑C_1‑3亚烷基‑J²‑C_1‑3亚烷基‑^*、‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑^*、‑C_1‑3亚烷基‑J²‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑^*、或‑(C_1‑3亚烷基)_a‑A‑(C_1‑3亚烷基)_b‑J²‑(C_1‑3亚烷基)_c‑^*,其中每个亚烷基是未取代的，并且其中^*代表结合CR¹¹R¹²R¹³的键；A为任选被一个或多个独立选择的R^d取代的3至7元亚环烷基；J²为O、NR⁶或S；a、b和c各自独立地为0或1；R^9a和R^10a各自独立地为H、未取代的C_1‑6烷基或未取代的3至10元环烷基；R^9b和R^10b与它们所连接的氮原子一起形成4至10元杂环基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的R^g取代；R¹¹和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个环氮原子的4至10元杂环基，其任选被一个或多个独立选择的R^g取代；且R¹³为H、任选被一个或多个独立选择的R^h取代的C_1‑4烷基、或R¹¹或R¹²与它们所连接的碳原子之间的双键的第二键；或者R¹¹和R¹²与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个环氮原子的5至10元杂芳基，其任选被一个或多个独立选择的R^g取代；R¹³为R¹¹或R¹²与它们所连接的碳原子之间的双键的第二键；W为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的Rⁱ取代；W¹为亚苯基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个独立选择的R^x取代；Y¹为C_1‑6亚烷基、‑J^4‑*、‑(C_1‑3亚烷基)‑J^4‑*、‑(C_1‑3亚烷基)‑J⁵‑(C_1‑3亚烷基)‑^*、‑J⁵‑(C_1‑3亚烷基)‑^*、或‑J⁶‑C_1‑3亚烷基‑J^7‑*，其中每个亚烷基是未取代的，并且其中^*表示与W²结合的键；J⁴为O、NR¹⁴、S、NR¹⁵CO、CONR¹⁴、NR¹⁵CONR¹⁴、OCONR¹⁴、或NR¹⁵COO；J⁵为O、NR¹⁵、S、NR¹⁵CO、CONR¹⁵、NR¹⁵CONR¹⁵、OCONR¹⁵、或NR¹⁵COO；J⁶为O、NR¹⁵或S；J⁷为O、NR¹⁴、S、NR¹⁵CO、或CONR¹⁴；R¹⁴和R¹⁵在每种情况下各自独立地为H或任选被一个或多个独立选择的R^j取代的C_1‑3烷基；W²为：(a)3至10元环烷基或4至10元杂环基，其任选被一个或多个独立选择的R^m取代，或(b)6至10元芳基或5至10元杂芳基，其任选被一个或多个独立选择的Rⁿ取代；或R¹⁴和W²与它们所连接的氮原子一起形成：(a)4至10元杂环基，其任选被一个或多个独立选择的R^m取代，或(b)5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个独立选择的Rⁿ取代；R^a、R^b、R^c和R^h在每种情况下各自独立地选自F、OCF₃和O(未取代的C_1‑4烷基)，例如OCH₃；R^d和R^g在每种情况下各自独立地选自D、NR⁶R⁷、OR⁶、SR⁸、卤素、CF₃、OCF₃、CN、SO₂R⁸、NR⁶COR⁸、NR⁶SO₂R⁸和任选被一个或多个取代基取代的C_1‑4烷基，所述取代基独立地选自F、OCF₃和O(未取代的C_1‑4烷基),例如OCH₃；Rⁱ、R^x和Rⁿ在每种情况下各自独立地选自D、NR⁶R⁷、OR⁶、SR⁸、卤素、CF₃、OCF₃、CN、SO₂R⁸和任选地被一个或多个取代基取代的C_1‑4烷基，所述取代基独立地选自F、OCF₃和O(未取代的C_1‑4烷基),例如OCH₃；R^j在每种情况下独立地选自F和D；R^m在每种情况下独立地选自D、NR⁶R⁷、OR⁶、SR⁸、F、CF₃、OCF₃、CN、SO₂R⁸和任选地被一个或多个取代基取代的C_1‑4烷基，所述取代基独立地选自F、OCF₃和O(未取代的C_1‑4烷基),例如OCH₃；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。