[发明专利]作为αV整联蛋白抑制剂的含有环丁烷和含有氮杂环丁烷的单环和螺环化合物

摘要

本发明提供了式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所有的变量如本文中所定义。这些化合物是含αV的整联蛋白的拮抗剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及通过使用所述化合物和药物组合物治疗与含αV的整联蛋白的调节异常相关的疾病、障碍或病症如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症和炎性障碍的方法。

主权项

1.一种式(I)的化合物其中：A是共价键、‑C(O)‑、‑O‑、‑O‑C_1‑3烷基‑、‑C(R^aR^b)‑、‑C(O)‑N(R⁶)‑或‑N(R⁶)‑C(O)‑；E环是选自以下的环丁烯、氮杂环丁烯或[3.3.0]二环部分L¹和L²各自独立地是C_1‑4亚烷基；X是被0个、1个、2个或3个R⁹取代的C_1‑5直链亚烷基或亚苯基；Y是共价键、‑C(O)‑、‑O‑、‑N(R⁶)‑、‑C(R^aR^b)‑、‑C(O)‑N(R⁶)‑、‑N(R⁶)‑C(O)‑、‑C(O)‑C(R^aR^b)‑、‑C(R^aR^b)‑O‑或‑O‑C(R^aR^b)‑；m各自独立地是1或2的整数；n各自独立地是0、1或2；r是0、1、2或3的整数；w各自独立地是0、1或2；R¹是选自以下的精氨酸模拟部分每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；R²各自独立地是卤代、氧代、C_1‑4烷基或C_1‑4烷氧基；R³是氢、C_1‑6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元杂环基、杂环基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R¹⁰取代；R⁴是氢、卤代、C_1‑6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、3元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基、NR^cR^d、OR^h、S(O)_mR⁷、C(O)NR^cR^d、NHC(O)OR^h、NHC(O)NR^cR^d、NHC(O)R⁷、OC(O)NR^cR^d、OC(O)R⁷、NHS(O)_mNR^cR^d或NHS(O)_mR⁷；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R¹⁷取代；R^4a是氢、卤代或C_1‑6烷基；R⁵是氢、R^5a或选自以下的结构部分R^5a和R^5b各自独立地是C_1‑6烷基、苯基、苄基或5元至7元杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R^5d取代；R^5c是C_1‑6烷基或5元至7元碳环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R^5d取代；R^5d在每次出现时独立地是卤代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，两个相邻的R^5d与它们所附接的原子一起形成碳环基部分；R⁶在每次出现时是氢、C_1‑6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、‑C(O)R^6a或‑C(O)OR^6a；R^6a是C_1‑6烷基、芳基或芳基烷基；R⁷是C_1‑6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、4元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R¹²取代；R⁸各自独立地是卤代、氧代、C_1‑4烷基或C_1‑4烷氧基；R⁹是卤代、羟基、氨基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6氨基烷基、3元至6元碳环基、碳环基烷基、4元至6元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基或杂芳基烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C_1‑6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C_1‑6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；R¹⁰各自独立地是卤代、羟基、氰基、氧代、氨基、S(O)_mR¹⁵、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、3元至6元碳环基、4元至7元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R¹⁶取代；R¹¹是C_1‑6烷基、6元至10元芳基或5元至10元杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R¹³取代；并且R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C_1‑6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；R¹⁵是‑N(R^xR^y)、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基、C_1‑6羟基烷基或C_1‑6氨基烷基；R¹⁶各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C_1‑6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；R¹⁷各自独立地是卤代、羟基、氰基、氧代、氨基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、3元至6元碳环基、4元至7元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个或3个R¹⁸取代；R¹⁸各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C_1‑6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；R^a和R^b在每次出现时独立地是氢、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基、NHC(O)R¹¹、NHS(O)_mR¹¹、卤代、氰基、羟基、氨基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；R^c和R^d在每次出现时独立地是氢、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或烷氧基烷基；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C_1‑6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述环烷基，其本身或作为另一个基团的一部分，独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C_1‑6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；R^h在每次出现时独立地是C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、环烷基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基、杂芳基烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R¹⁴取代；R^e是OH、C_1‑4烷基、卤代、C_1‑4卤代烷基或C_3‑6环烷基；R^f是H、CH₃、CH₂CH₃、C(O)OCH₂CH₃；R^g是CH₃、CH₂CH₃、CH₂CCl₃、苯基、4‑氟苯基、4‑甲氧基苯基、苄基、并且R^x和R^y各自独立地是氢或C_1‑6烷基；或其药学上可接受的盐。