[发明专利]可用作ROMK通道抑制剂的经取代的二环杂环衍生物

摘要

本申请公开了式(I)化合物或其盐，其中R¹为(II)或(III)；每个W独立为NR_1b或O；Z为键或CHR^1d；且R¹、R²、R^d、R³、L¹、L²、R^1a、R^1b、R^1c和n在本申请中定义。本申请还公开了使用所述化合物作为ROMK抑制剂的方法和包含所述化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗心血管疾病。

主权项

1.一种化合物或其盐，所述化合物具有式(I)结构：其中R¹为每个W独立为NR^1b或O；Z为键或CHR^1d；X为N或CR^1a；每个R^1a独立为H、F、Cl、‑OH、C_1‑3烷基、氟代C_1‑3烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑3烷氧基或氟代C_1‑3烷氧基；每个R^1b独立为H、C_1‑3烷基、氟代C_1‑3烷基、C_1‑6环烷基；R^1c为H、C_1‑4烷基、氟代C_1‑4烷基或C_3‑6环烷基；R^1d为H、C_1‑3烷基、氟代C_1‑4烷基或C_3‑6环烷基；L¹为键、‑CHR^b‑、‑CHR^aCHR^b‑、‑CH(R^a)C(O)‑、‑C(R^b)₂‑、‑C(R^a)₂CH(R^b)‑或‑CH(R^a)C(R^b)₂‑；L²为‑CH₂‑、‑C(O)‑、‑CH₂‑CH₂‑或‑C(R)₂‑；其中R独立选自氢、F、C_1‑3烷基、羟基C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基烷基或氟代C_1‑3烷基；R^a为H、卤素、‑OH、C_1‑4烷基、氟代C_1‑3烷基、羟基C_1‑3烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑3烷氧基、取代有0‑1个OH、卤素或NH₂的OC(O)‑C_1‑4烷基、NR^1eR^1e或氟代C_1‑3烷氧基；每个R^1e独立为H、C_1‑6烷基、氟代C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、氟代C_3‑6环烷基、C(O)‑C_1‑6烷基、C(O)‑氟代C_1‑6烷基、C(O)‑C_3‑6环烷基、C(O)杂环基、C(O)O‑C_1‑6烷基、C(O)O‑C_3‑6环烷基、C(O)O‑氟代C_1‑6烷基、C(O)O‑氟代C_3‑6环烷基、SO₂‑C_1‑6烷基、SO₂‑C_3‑5环烷基、SO₂‑氟代C_1‑6烷基、SO₂‑氟代C_3‑6环烷基、C(O)NR^eR^e，其中所述杂环基为具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的5或6元环且所述烷基、环烷基或杂环基取代有0‑1个卤素、OH、CN、NH₂、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、氟代C_1‑3烷基、氟代C_1‑3烷氧基；或两个R^1e与和它们连接的氮原子一起形成具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子且取代有0‑1个卤素、C_1‑3烷基或＝O的3‑7元杂环基；R^b为H、C_1‑4烷基、氟代C_1‑3烷基、羟基C_1‑3烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑3烷氧基烷基或氟代C_1‑3烷氧基烷基；环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶酮基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、噁唑基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三嗪基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；R²为C_6‑10芳基或含有1‑4个选自N、O和S的杂原子的5‑10元杂芳基环，所述杂芳基任选含有氧代取代且所述杂芳基和芳基取代有0‑3个R^2a；R^2a为OH、＝O、CN、卤素、C(O)N(R^e)₂、C(O)O‑C_1‑4烷基、C_1‑4烷基、氟代C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氟代C_1‑4烷氧基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷氧基、SO₂R^e或具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的4‑6元杂环基且其中所述杂环基取代有0‑3个R^d；每个R³独立为H、C_1‑4烷基、氟代C_1‑4烷基、羟基C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基烷基、C_3‑6环烷基、‑(CH₂)‑C_3‑6环烷基、‑(CH₂)‑杂环基、‑SO₂R^e、‑C(O)R^e、‑C(O)OR^e或‑C(O)NR^eR^e，其中所述杂环基为具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5‑6元环；每个R^d独立为H、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基、卤素、OH、＝O、CN、OCF₃、OCHF₂、CHF₂和CF₃；且每个R^e独立为H、C_1‑3烷基、氟代C_1‑3烷基、C_3‑6环烷基、氟代C_3‑6环烷基、羟基C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基烷基、C_6‑10芳基或具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的5‑10元杂芳基；或两个R^e与和它们连接的氮原子一起形成具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的3‑7元杂环基。