[发明专利]具有USP30抑制剂活性的氰基取代的杂环

摘要

本发明涉及一类式(I)的氰基取代的杂环，其具有作为脱泛素化酶尤其是泛素C‑端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂的活性，在包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域具有效用。

主权项

1.式(I)的化合物：其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：X选自O，N(R^h)，和C(Rⁱ)(R^j)；R^a选自氢，氟，任选经取代的C₁‑C₃烷基，和任选经取代的C₁‑C₃烷氧基；或R^a与R^b或Rⁱ连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基环；R^b，R^c，R^d和R^e各自独立地选自氢和任选经取代的C₁‑C₃烷基；或形成一个或多个螺环基团，其中R^b与R^c连接或R^d与R^e连接、或R^b与R^a连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基环；R^f和R^g各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C₁‑C₃烷基，和任选经取代的C₁‑C₃烷氧基；或形成螺环基团，其中R^f与R^g连接或R^g与Rⁱ连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基环；在X是O或N(R^h)的情况下，R^a、R^f和R^g都不是氟或任选经取代的C₁‑C₃烷氧基；R^h选自氢，任选经取代的C₁‑C₃烷基，任选经取代的C(O)C₁‑C₃烷基，任选经取代的S(O)₂C₁‑C₃烷基，和任选经取代的3至6‑元环；Rⁱ和R^j各自独立地选自氢，氟，氰基，任选经取代的C₁‑C₃烷基，任选经取代的C₁‑C₃烷氧基，和任选经取代的3至6‑元环；或形成螺环基团，其中Rⁱ与R^j连接或Rⁱ与R^a或R^g连接从而形成任选经取代的C₃‑C₄环烷基环；环A是5至10‑元单环或双环的杂芳基或杂环基环，其是未经取代的或用一个或多个可以相同或不同的Q¹(R¹)_n基团取代；n是0或1；Q¹选自Q^1a和Q^1b；Q^1a选自氧代，卤代，氰基，硝基，羟基，SR⁴，NR²R³，CONR²R³，C₀‑C₃亚烷基‑NR⁴COR⁵，NR⁴CONR⁵R⁶，COR⁴，C(O)OR⁴，SO₂R⁴，SO₂NR⁴R⁵，NR⁴SO₂R⁵，NR⁴SO₂NR⁵R⁶，NR⁴C(O)OR⁵，任选经取代的C₁‑C₆烷基，任选经取代的C₁‑C₆烷氧基，和任选经取代的C₂‑C₆烯基；Q^1b选自共价键，氧原子，硫原子，OR⁷，SO，SO₂，CO，C(O)O，C₀‑C₃亚烷基‑C(O)NR⁴‑C₀‑C₃亚烷基，C₀‑C₃亚烷基‑NR⁴‑C₀‑C₃亚烷基，C₀‑C₃亚烷基‑NR⁴C(O)‑C₀‑C₃亚烷基，NR⁴CONR⁵，SO₂NR⁴，NR⁴SO₂，NR⁴SO₂NR⁵，NR⁴C(O)O，NR⁴C(O)OR⁷，任选经取代的C₁‑C₆亚烷基，和任选经取代的C₂‑C₆亚烯基；R¹是3至10‑元单环或双环的杂环基，杂芳基，环烷基或芳基环；R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶各自独立地选自氢和任选经取代的C₁‑C₆烷基；R⁷是任选经取代的C₁‑C₆亚烷基；R¹是未经取代的或用一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代，氰基，氧代，硝基，羟基，SR⁸，任选经取代的C₁‑C₆烷基，任选经取代的C₁‑C₆烷氧基，任选经取代的C₂‑C₆烯基，任选经取代的C₂‑C₆炔基，Q^2a‑R¹¹，Q^2a‑O‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑S‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑SO‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑NR⁸CONR⁹R¹⁰，Q^2a‑NR⁸CONR⁹‑Q^2a‑R¹¹，Q^2a‑NR⁸R⁹，Q^2a‑NR⁸‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑COR⁸，Q^2a‑CO‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑NR⁸COR⁹，Q^2a‑NR⁸CO‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑NR⁸C(O)OR⁹，Q^2a‑NR⁸C(O)O‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑SO₂R⁸，Q^2a‑SO₂‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑CONR⁸R⁹，Q^2a‑CONR⁸‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑CO₂R⁸，Q^2a‑CO₂‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑SO₂NR⁸R⁹，Q^2a‑SO₂NR⁸‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑NR⁸SO₂R⁹，Q^2a‑NR⁸SO₂‑Q^2b‑R¹¹，Q^2a‑NR⁸SO₂NR⁹R¹⁰，和Q^2a‑NR⁸SO₂NR⁹‑Q^2b‑R¹¹；Q^2a和Q^2b各自独立地选自共价键，任选经取代的C₁‑C₆亚烷基，和任选经取代的C₂‑C₆亚烯基；R⁸，R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢和任选经取代的C₁‑C₆烷基；和R¹¹选自任选经取代的杂环基，任选经取代的杂芳基，任选经取代的芳基，和任选经取代的环烷基；用于在哺乳动物中治疗其中抑制USP30已知或能够显示产生有益效果的障碍或病况。