[发明专利]用于制备可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的方法

摘要

本公开涉及制备可用作可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物的化合物的方法。这些方法适合于大规模制备并且以高纯度和产率制备稳定的式I的3‑(2‑嘧啶基)吡唑，包括化合物I、化合物IA和化合物IB。本发明具有易于反应条件的附加优点，适合于按比例放大以进行大规模生产。本公开还提供了可用于制备所述化合物的新型中间体。

主权项

1.一种制备式II化合物的方法：其中：R1是未经取代的苯基或5到6元杂芳基环，其中包含三个独立地选自N、O或S的环杂原子；R2是苯基或6元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中所述6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；和每个R5独立地选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤素；所述方法包括以下步骤：i)酰胺化初始原料(1)在合适的温度下，在适量的合适催化剂存在下，使其与适量的草酰氯或等效试剂在适当的水和非质子有机溶剂的混合物中反应；然后在合适的温度下，在合适的水和非质子有机溶剂的混合物中，在适当过量的合适碱存在下，加入适量的N,O‑二甲基羟胺盐酸盐，得到酰胺(2)；其中R1是未取代的苯基或5至6元杂芳基环，其中含有至多三个独立地选自N、O或S的环杂原子；ii)在适当的非质子有机溶剂中，在适当的温度下，在适量的合适碱存在下，用适量的丙炔酸乙酯将中间体酰胺(2)烷基化，得到β‑烯胺酮酯(3)；iii)在合适的质子溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，将β‑烯胺酮酯(3)与适量的式R2‑CH2‑NH‑NH2的肼或其HCl盐缩合，在合适的温度，得到吡唑酯中间体(4)其中R2是苯基或6‑元杂芳基，二者任选被至多三个R5基团取代；其中6元杂芳基环含有最多2个氮环原子；iv)在适当的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，在适量的三甲基铝存在下，用适量的氯化铵胺化吡唑酯中间体(4)，得到脒(5A)，或者用合适的含水无机酸处理，得到脒盐(5B)：v)将脒(5A)或脒盐(5B)和适当量的氟代丙二酸酯(任选地在适当量的合适碱存在下)在合适的质子溶剂中，在合适的温度下缩合，用适量无机酸处理后得到二醇(6)vi)在合适的温度下，在合适的非质子有机溶剂中，任选地在适当量的合适碱的存在下，用适量的磷酰氯(6)氯化二醇(6)，得到二氯嘧啶(7)vii)单甲氧基化二氯嘧啶(7)与适量甲醇钠在合适的温度下，在适当的质子溶剂中，得到甲氧基嘧啶(8)viii)在合适的温度下，在适当的温度下，用适当量的适当碱存在下，用氢气或转移氢化试剂和任选适量的合适金属催化剂使甲氧基嘧啶(8)脱氯有机溶剂，提供氟甲氧基嘧啶(9)ix)通过在合适的质子溶剂中，在合适的温度下使其与适量的含水酸反应，使氟甲氧基嘧啶(9)脱甲基化，得到氟羟基嘧啶(10)和x)在合适的非质子有机溶剂中，在合适的温度下，用适量的磷酰氯和任选适量的合适的碱氯化氟羟基嘧啶(10)的羟基。