[发明专利]一种他卡西醇的异构体杂质PY4及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种他卡西醇的异构体杂质PY4，即(1α,3β‑5Z,7E,20S)‑9,10‑开环胆甾‑5,7,10(19)‑三烯‑1,3,24‑三醇，以及其制备方法，属于化学制药技术领域。本发明所述高纯度的他卡西醇的有关杂质PY3，可作他卡西醇成品检测分析中的杂质标准品，从而提升他卡西醇成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高他卡西醇成品质量。本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单，重现性好，HPLC纯度≥99.5%。

主权项

1.一种制备他卡西醇的异构体杂质PY4，即(1α,3β-5Z,7E,20S)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇的方法，其结构如式1化合物所示，其特征在于，包含如下步骤：/n /n（1） 将式6化合物中加入二氯甲烷、咪唑，搅拌溶解后，控温0-5℃, 滴加叔丁基二甲基氯硅烷；滴加完毕后升至室温反应2h，TLC监控至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深棕色油状物，即式7化合物；/n（2）将式7化合物溶于二氯甲烷中，降温，-20~-10℃向反应液中通入二氧化硫气体，通毕，升温至-15~-10℃下控温搅拌反应1 h，TLC监测反应完全，脱除溶剂得黄色油状物，即式8化合物；/n（3）将式8化合物溶于等体积的二氯甲烷和四氢呋喃混合溶剂中，降温至-65~-80℃后通入臭氧，搅拌反应6~8 h，TLC监测反应完全后加入三苯基膦，室温搅拌0.5h，将反应液依次用5%碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干得到黄色固体，即式9化合物；/n（4）将式9化合物溶于95%乙醇，加入碳酸氢钠，搅拌升温至75～85℃下反应1~2 h，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯和纯化水溶解分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠，滤液浓缩至干得到棕红色固体，即式10化合物；将式10化合物再次溶于 95%乙醇，加入碳酸氢钠，搅拌升温至75～85℃下反应7-10 h，冷至室温，加入乙酸乙酯和纯化水溶解分液，EA层水洗两次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析得棕红色固体，即式10-20S化合物；/n（5）将式10-20S化合物与3-甲基-1-(三苯基亚甲基膦)- 2-丁酮，加入到甲苯中，110~115℃下回流反应30 ~35 h，TLC监测反应完全，冷至室温，浓缩至干后柱层析纯化，得到浅黄色油状物，即式11化合物；/n（6）将式11化合物、碳酸氢钠、连二硫酸钠、十六烷基三甲基氯化铵加入到甲苯和纯化水中，加热至60~65℃下，反应1~1.5 h，TLC监测反应完全，冷至室温，后加入乙酸乙酯和纯化水分液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干得到浅黄色油状物，即式12化合物；/n（7）将式12化合物溶于四氢呋喃中，加入(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇，氮气保护下，降温至0℃以下，滴加三仲丁基硼氢化钾的四氢呋喃溶液，滴毕，在-5~0℃搅拌1 h， TLC监测反应完全后加入冰水淬灭，后加入乙酸乙酯和纯化水分液，有机相用饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干柱层析纯化，得到浅黄色油状物，即式13化合物；/n（8）将式13化合物、9-乙酰基蒽、吡啶和甲苯，加入到光化学反应器中，在氮气保护下进行光照反应，TLC监测反应完全，脱除溶剂，得到浅黄色油状物，即式14化合物；/n（9）将式14化合物溶于四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中，50-55℃反应2h，TLC监测反应完全，脱除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯和水分液，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩至干，剩余物中加入马来酸酐和乙酸乙酯，30-35℃下搅拌反应24h，浓缩至干后柱层析得到白色固体，即式1化合物。/n