[发明专利]一种他卡西醇的异构体杂质PY4及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种他卡西醇的异构体杂质PY4，即(1α,3β‑5Z,7E,20S)‑9,10‑开环胆甾‑5,7,10(19)‑三烯‑1,3,24‑三醇，以及其制备方法，属于化学制药技术领域。本发明所述高纯度的他卡西醇的有关杂质PY3，可作他卡西醇成品检测分析中的杂质标准品，从而提升他卡西醇成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高他卡西醇成品质量。本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单，重现性好，HPLC纯度≥99.5%。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种他卡西醇的异构体杂质PY4及其制备方法，以及利用该杂质作为杂质对照品，在他卡西醇的原料药和制剂中的检测与分析等质量控制方面的用途。

背景技术

银屑病，又称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，患病时间长，易于复发，有的病例几乎终生不愈；其发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状态均有所影响；临床上常为红斑和鳞屑等症状，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较多，在冬季易加重；目前治疗银屑病外用药物主要有维生素D类衍生物、皮质类固醇类、维A酸类、蒽林、角质脱剥剂等；皮质类固醇是由肾上腺皮质产生的类固醇类物质，多是激素类，如糖皮质类固醇和盐皮质类固醇等；在牛皮癣的治疗中，已知使用联合治疗，其中牵涉一种类固醇化合物，如皮质类固醇化合物，和一种维生素D类似物。

维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。缺乏维生素D可能对身体极其有害。维生素D衍生物活性较高，故其制剂含量都非常低，通常在0.0001~0.0005%之间。

他卡西醇(Tacalcitol)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，化学名为(+)－(5Z，7E，24R)－9，10－开链胆甾－5，7，10(19)－三烯－1a，3b，24－三醇，化学式C27H44O3，CAS登录号 57333-96-7；是一种治疗银屑病(牛皮癣)的药物。于1993年由日本的帝人制药株式会社 (Teijin)生物医药研究院推出上市，商品名为萌尔夫。由于他卡西醇药效好且可以用于面部感染的银屑病的治疗，因此成为治疗银屑病(牛皮癣)的主要外敷药物。

他卡西醇性质不稳定，对光、热、空气均很敏感，尤其是在反应过程中容易产生一些异构体杂质及其它有关物质，难于分离纯化，因而合成条件较难把握，合成工艺技术门槛高、难度大。同时，对原料药和制剂产品的质量控制也提出了更好的要求。

目前为止，由于他卡西醇在制剂中的含量极低，主药本身的理化性质有极不稳定。因此，在现有的公开文献中，对于他卡西醇的杂质研究和质量控制鲜有报道。

他卡西醇的异构体杂质PY4，即(1α,3β-5Z,7E,20S)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇，是成品他卡西醇的20位羟基的S型异构体，其存在会影响产品质量，其结构式如下式1化合物所示，

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经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种他卡西醇的异构体杂质PY4的合成方法，用于杂质对照品的制备具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种他卡西醇的异构体杂质PY4，即(1α,3β-5Z,7E,20S)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇的合成方法，该合成方法具有操作简单，原料便宜易得，收率高，纯度高等优点。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提供了一种他卡西醇的异构体杂质PY4，即(1α,3β-5Z,7E,20S)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇，其结构如式1化合物所示，

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