[发明专利]一种帕布昔利布中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种帕布昔利布中间体的合成方法。该方法以2,4‑二氯‑5‑溴嘧啶为起始原料，首先通过格氏反应将5位溴取代后，再与硼基取代试剂反应生成芳香基硼酸，再与3‑碘巴豆酸甲酯通过suzuki反应进行偶联，再将嘧啶环在有机碱的存在下与环戊胺进行取代反应，最后进行氨酯交换成环得到帕布昔利布中间体2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮。本发明的贵金属钯碳趁热过滤后重复回收利用，操作简单，原料简单易得，产品收率高，适合工业化生产。

主权项

1.一种帕布昔利布中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：1)反应容器中加入溶剂四氢呋喃，投入镁屑和碘，氮气保护下滴加部分化合物I的四氢呋喃溶液；将温度升至25‑32℃，待反应引发后，将剩余的化合物I的四氢呋喃溶液滴加到反应容器中；滴完后在25‑32℃下继续搅拌反应1.5‑3.0小时；然后控制温度‑10‑0℃将硼酸三甲酯滴加到反应容器中，滴加完毕反应20‑40分钟；控温0‑10℃，将反应液加入到饱和氯化铵溶液中使产物析出，得化合物II；2)将化合物II、3‑碘巴豆酸甲酯、三乙胺和溶剂乙醇投入到反应容器中，氮气保护下，再投入10％钯碳，回流反应12‑15小时，趁热回收钯碳，下批直接套用，母液蒸干，打浆、抽滤得到化合物III；3)将化合物III和三乙胺投入到乙醇中，降温至‑5～0℃滴加环戊胺，滴完后升至室温反应1.5‑2.5小时，降温抽滤得化合物IV；4)将化合物IV投入到溶剂甲苯中升温至回流反应6‑8小时，然后降温至0‑5℃抽滤，滤饼干燥后经异丙醇重结晶得到2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并(2,3‑d)嘧啶‑7‑酮；其中化合物I为2,4‑二氯‑5‑溴嘧啶，化合物II为2,4‑二氯嘧啶‑5‑硼酸，化合物III为3‑(2,4‑二氯嘧啶基‑5‑基)‑2‑丁烯酸甲酯；化合物IV为3‑(2‑氯‑4‑环戊基‑嘧啶基‑5‑基)‑2‑丁烯酸甲酯。