[发明专利]一种帕布昔利布中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种帕布昔利布中间体的合成方法。该方法以2,4‑二氯‑5‑溴嘧啶为起始原料，首先通过格氏反应将5位溴取代后，再与硼基取代试剂反应生成芳香基硼酸，再与3‑碘巴豆酸甲酯通过suzuki反应进行偶联，再将嘧啶环在有机碱的存在下与环戊胺进行取代反应，最后进行氨酯交换成环得到帕布昔利布中间体2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮。本发明的贵金属钯碳趁热过滤后重复回收利用，操作简单，原料简单易得，产品收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种帕布昔利布中间体——2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法。

背景技术

帕布昔利布(palbociclib)是首款成功开发上市的CDK抑制剂，联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。这个适应证是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准的。对此适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的证明和描述。辉瑞制药Pfizer Inc已于2015年批准上市，是晚期转移性乳腺癌的福音，将有广阔的市场前景。

2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮是合成帕布昔利布的关键中间体，其目前常用的合成方法为WO2008032157公开的方法。具体为：以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料，与环戊胺发生缩合反应后选择性得到化合物3A后，然后在二(氰基苯)二氯化钯、三苯基膦作用下与巴豆酸成环得到2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。该方法中需要使用价格昂贵的二(氰基苯)二氯化钯，该催化剂为均相催化剂，在工业上回收困难，同时还采用了价格较高的三苯基膦。而且该反应的后一步反应的步骤复杂，产品的收率低(总收率不足60％)，不适宜于工业化生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种帕布昔利布中间体——2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成方法。该方法以2,4-二氯-5-溴嘧啶为起始原料，首先通过格氏反应将5位溴取代后，再与硼基取代试剂反应生成芳香基硼酸，再与3-碘巴豆酸甲酯通过suzuki反应进行偶联，再将嘧啶环在有机碱的存在下与环戊胺进行取代反应，最后进行氨酯交换成环得到最终产品。本发明的贵金属钯碳趁热过滤后重复回收利用，操作简单，原料简单易得，产品收率高，适合工业化生产。

本发明的技术方案是：一种帕布昔利布中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

1)化合物I(2,4-二氯-5-溴嘧啶)经格氏反应将5位溴做成格氏试剂，再与硼基取代试剂反应完毕后，经酸水解得到化合物II，即2,4-二氯嘧啶-5-硼酸；

2)在钯碳和有机碱存在下，化合物II与3-碘巴豆酸甲酯进行SUZUKI偶联，制得化合物III，即3-(2,4-二氯嘧啶基-5-基)-2-丁烯酸甲酯；

3)在碱性化合物存在下，化合物III与环戊胺反应，得到化合物IV，即3-(2-氯-4-环戊基-嘧啶基-5-基)-2-丁烯酸甲酯；

4)将化合物IV在有机溶剂中加热，进行氨酯交换分子内关环反应，得到化合物V，即帕布昔利布中间体2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。

合成路线如下所示：

优选的，所述步骤1)的反应溶剂为四氢呋喃、乙醚，硼基取代试剂可以为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯等。

优选的，所述步骤2)中的反应溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂。有机碱可以为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。优选的反应温度为65-80℃，反应完成后趁热回收钯碳，下批直接套用。