[发明专利]一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法

摘要

本发明属于化合物制备领域，具体公开了抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法，包括步骤以N,N‑二羟乙基苯胺为原料，与三氯氧磷及DMF进行Vilsmeier反应制得4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯甲醛，再与甲氧基甲基三苯基氯化膦通过wittig反应进一步制得4‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑BETA‑甲氧基苯乙烯，酸性条件下反应的得到4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯乙醛，最后在三乙胺、甲酸体系中与米氏酸反应制备出目标产物。本发明的原料N,N‑二羟乙基苯胺价格低廉，广泛易得。整个反应过程收率高、生产条件温和、步骤短、后处理及纯化操作简捷，适合于商业化大规模生产，满足当前迅速增长的市场化需求。

主权项

一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：(1)冰盐浴条件下，按照质量比N,N‑二甲基甲酰胺:三氯氧磷＝2～5:1，向N,N‑二甲基甲酰胺中滴加三氯氧磷，滴加完成后搅拌；然后滴加N,N‑二羟乙基苯胺的二甲基甲酰胺溶液，滴加完成后室温反应0.4～0.5h，升温至85～100℃，反应5～6h；反应完成，将反应体系缓慢倒入冰水中终止反应，滴加碳酸氢钠溶液调碱至pH＝8～9，抽滤、水洗后得到白色固体，将白色固体烘干、有机溶剂重结晶后，得到4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯甲醛；(2)在氮气保护的四氢呋喃中依次加入碱、甲氧基甲基三苯基氯化膦，甲氧基甲基三苯基氯化膦与四氢呋喃中的质量比为0.16～0.17:1；搅拌下滴加步骤(1)制备的4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯甲醛的四氢呋喃溶液，室温反应5～8h，加水终止反应，经乙酸乙酯萃取，水洗、饱和食盐水洗，分层有机相，有机相干燥后旋蒸溶剂，得到4‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑BETA‑甲氧基苯乙烯；其中，所述碱、甲氧基甲基三苯基氯化膦与4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯甲醛的物质的量之比为1.2～1.6:1.2～1.3:1；(3)将步骤(2)制备的4‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑BETA‑甲氧基苯乙烯加入反应溶剂中，再加入稀盐酸，升温后回流，反应2～5h，反应完成后，待反应体系冷却至0～10℃，用浓氨水缓慢调节至pH＝7.5～8，经乙酸乙酯萃取，水洗、饱和食盐水洗，分层有机相，有机相干燥后旋蒸溶剂，得到4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯乙醛；其中，所述4‑[双(2‑氯乙基)氨基]‑BETA‑甲氧基苯乙烯与稀盐酸中HCl的物质的量之比为0.9～1.1:1；(4)将三乙胺缓慢滴加到甲酸体系中，40～50℃搅拌反应1～2h，再分批向体系中加入步骤(3)制得的4‑[双(2‑氯乙基)氨基]苯乙醛；最后加入米氏酸，搅拌1～2h，然后升温至70～95℃，反应5～7h，将体系转移至水中，用二氯甲烷萃取，水洗、饱和食盐水洗，分层有机相，有机相干燥后旋蒸溶剂得到粗品油状物，粗品油状物经混合溶剂重结晶后，得到纯品苯丁酸氮芥。