[发明专利]一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法。

背景技术

苯丁酸氮芥已经证实很好的用于慢性淋巴性白血病，淋巴肉瘤、何杰金氏病、也适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、卵巢病的治疗。另外近年来与美罗华(利妥昔单抗，Rituxan)的联合使用对于既往未经治疗的慢性淋巴瘤、细胞白血病(CLL)患者的早期临床治疗效果显著，显示出良好的应用前景。但目前的生产制备方法路线长、反应条件苛刻、后处理及纯化困难、生产成本高等缺点。已有报道的代表性方法有：方法一，由苯基丁酸经过硝化、酯化、还原、氨基二取代、氯代、水解得到产物，如文献Journal of Medicinal Chemistry,1990,vol.33,#11p.3014–3019。Bioorganic and Medicinal Chemistry,2003,vol.11,#23p.5007–5012。Bioorganic and Medicinal Chemistry,2009,vol.17,#17p.6463–6480等等。该方法的缺点是第一步就需要浓硫酸，浓硝酸进行高温硝化反应，该步骤再放大生产过程中危险性非常大、污染严重，后处理困难。整个路线的收率很低，其中3步需要柱层析纯化，不利于商业化生产。方法二，4-羟基苯甲醛经过8步反应得到产物，其中有3步的收率均在40％以下，有4步反应需要柱层析分离，也存在无法工业化的问题，相关文献如Organic and Biomolecular Chemistry,2012,vol.10,#27p.5238–5244。Journal of the American Chemical Society,2004,vol.126,#1p.320–328。除此之外，苯丁酸氮芥的其他合成方法也有报道，基本上都存在路线长、成本高、纯化困难、操作复杂、无法放大生产等特点，如文献Journal of Organic Chemistry,2016,vol.81,#22p.11168–11175。Organic and Biomolecular Chemistry,2012,vol.10,#27p.5238–5244。

本发明选取了廉价易得的N,N-二羟乙基苯胺为原料，进行4步反应得到产物。本发明的路线对设备要求不高，生产成本低、制备路线短、易于纯化及工业化生产，是一条温和、高效的制备方法。解决了设备条件苛刻、生产危险性大、纯化困难、成本高等技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法，该方法原料廉价易得：N,N-二羟乙基苯胺，对设备要求不高，生产成本低、制备路线短、易于纯化，是一条温和、高效的制备方法。解决了设备条件苛刻、生产危险性大、纯化困难、成本高等技术问题。便于工业化大规模生产，以满足迅猛增长的商业化需求。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法：以N,N-二羟乙基苯胺为原料，与三氯氧磷及DMF进行Vilsmeier反应制得4-[双(2-氯乙基)氨基]苯甲醛，再与甲氧基甲基三苯基氯化膦通过wittig反应进一步得到含双键的关键中间体4-[双(2-氯乙基)氨基]-BETA-甲氧基苯乙烯，酸性条件下的得到4-[双(2-氯乙基)氨基]苯乙醛，最后在三乙胺、甲酸体系中与米氏酸反应制备出目标产物，反应路线如下：

所述抗肿瘤药物苯丁酸氮芥的制备方法，包括以下步骤：

(1)冰盐浴条件下，按照质量比N,N-二甲基甲酰胺:三氯氧磷＝2～5:1，向N,N-二甲基甲酰胺中滴加三氯氧磷，滴加完成后搅拌；然后滴加N,N-二羟乙基苯胺的二甲基甲酰胺溶液，滴加完成后室温反应0.4～0.5h，升温至85～100℃，反应5～6h；反应完成，将反应体系缓慢倒入冰水中终止反应，滴加碳酸氢钠溶液调碱至pH＝8～9，抽滤、水洗后得到白色固体，将白色固体烘干、有机溶剂重结晶后，得到4-[双(2-氯乙基)氨基]苯甲醛；