[发明专利]取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

摘要

本发明涉及一类具有醛缩酶选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、降低脂肪酸合成的药物、预防和/或治疗肥胖和II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途：

主权项

1.以下通式的化合物：其中，R1选自C1‑C24烷基，C1‑C24含氧烷基，C1‑C24含氟烷基，C1‑C24含氟含氧烷基；优选R1选自C1‑C24烷基；更优选R1选自C1‑C22烷基；R2选自氢，C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基；优选R2选自氢，C1‑C4烷基，C3环烷基；更优选R2选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基；R3选自：1)其中Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅各自独立地选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N‑甲基甲酰基，N‑乙基甲酰基，N‑正丙基甲酰基，N‑异丙基甲酰基，N‑环丙基甲酰基，N‑正丁基甲酰基，N‑异丁基甲酰基，N‑叔丁基甲酰基，N‑环丁基甲酰基，N‑正戊基甲酰基，N‑异戊基甲酰基，N‑环戊基甲酰基，N‑正己基甲酰基，N‑异己基甲酰基，N‑环己基甲酰基，N，N‑二甲基甲酰基，N，N‑二乙基甲酰基，N，N‑二正丙基甲酰基，N，N‑二异丙基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4‑羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4‑N‑甲基哌嗪基甲酰基，4‑N‑乙基哌嗪基甲酰基，4‑N‑正丙基哌嗪基甲酰基，4‑N‑异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N‑甲基磺酰基，N‑乙基磺酰基，N‑正丙基磺酰基，N‑异丙基磺酰基，N‑环丙基磺酰基，N‑正丁基磺酰基，N‑异丁基磺酰基，N‑叔丁基磺酰基，N‑环丁基磺酰基，N‑正戊基磺酰基，N‑异戊基磺酰基，N‑环戊基磺酰基，N‑正己基磺酰基，N‑异己基磺酰基，N‑环己基磺酰基，N，N‑二甲基磺酰基，N，N‑二乙基磺酰基，N，N‑二正丙基磺酰基，N，N‑二异丙基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4‑羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4‑N‑甲基哌嗪基磺酰基，4‑N‑乙基哌嗪基磺酰基，4‑N‑正丙基哌嗪基磺酰基，4‑N‑异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基；(2)C1‑C3烷基，C1‑C3烷氧基，C1‑C3含氧烷基，C1‑C3含氟烷基，C1‑C3含氟烷氧基；(3)Z2与Z3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；(4)Z4与Z5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z1相同的取代基；Z6选自氢，C1‑C3烷基，C3‑C6环烷基；2)其中Z₂，Z₃，Z₄，Z₅与上述1)中定义相同；3)其中Z₂，Z₃，Z₄，Z₅与上述1)中定义相同；4)其中Z₂，Z₃，Z₄，Z₅与上述1)中定义相同；优选，R₃为其中Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅中的2个各自独立地选自以下，其余为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基；(2)C1‑C3烷基，C1‑C3烷氧基，C1‑C3含氧烷基，C1‑C3含氟烷基，C1‑C3含氟烷氧基；Z6选自氢，C1‑C3烷基，C3‑C6环烷基；优选Z6为氢或甲基；和/或，优选，R₃为其中Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅中的1个独立地选自以下，其余为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基；(2)C1‑C3烷基，C1‑C3烷氧基，C1‑C3含氧烷基，C1‑C3含氟烷基，C1‑C3含氟烷氧基；Z6选自氢，C1‑C3烷基，C3‑C6环烷基；优选Z6为氢或甲基；A环为不存在或任选被取代的苯环，在苯环为取代的情况下，其取代基为一个或多个选自以下的取代基：卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基，C1‑C3烷基，C1‑C3烷氧基，C1‑C3含氧烷基，C1‑C3含氟烷基，C1‑C3含氟烷氧基；优选，其取代基为1个或2个选自以下的取代基：卤素，硝基，氨基，羟基，羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲酰胺基，甲磺酰胺基，C1‑C3烷氧基；更优选，其取代基为1个或2个选自以下的取代基：氟，氯，硝基，甲氧基；X‑为药学上可以接受的无机酸盐或有机酸盐的阴离子；优选，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α‑酮戊二酸盐、α‑甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，但是，排除以下化合物：化合物a,b,c,d,e,f,g,h,i,j,k,l,m：化合物a：R₁为C₁₆H₃₃‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为Br^‑；化合物b：R₁为C₁₆H₃₃‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为Br^‑；化合物c：R₁为C₁₆H₃₃‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为Br^‑；化合物d：R₁为C₁₆H₃₃‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为Br^‑；化合物e：R₁为C₁₆H₃₃‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为Br^‑；化合物f：R₁为C₄H₉‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为I^‑；化合物g：R₁为C₈H₁₇‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为I^‑；化合物h：R₁为C₁₂H₂₅‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为I^‑；化合物i：R₁为C₁₄H₂₉‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为I^‑；化合物j：R₁为C₁₆H₃₃‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为I^‑；化合物k：R₁为C₁₈H₃₇‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为I^‑；化合物l：R₁为C₂₀H₄₁‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为I^‑；化合物m：R₁为C₂₂H₄₅‑，R₂为CH₃‑，R₃为X^‑为I^‑。