[发明专利]取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

说明书

本发明涉及一类具有醛缩酶选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、降低脂肪酸合成的药物、预防和/或治疗肥胖和II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途：

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有醛缩酶(aldolase)选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于降低脂肪酸合成的药物、抑制甘油三酯和胆固醇合成的药物、预防和/或治疗肥胖以及II型糖尿病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物、预防和/或治疗帕金森症的药物、预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物或者延长哺乳动物寿命的药物中的用途。

背景技术

5’-腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)是调节细胞和机体能量平衡的重要分子(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2012,13,251-262.)。由于AMPK对碳水化合物、脂肪和胆固醇代谢及生物合成具有多功能性的作用，而这些作用又与许多重大疾病，例如糖尿病(Nat.Rev.Endocrinol.2014,10,24-36.)、帕金森症和阿尔兹海默症(Nat.Rev.Mol.CellBiol.2014,15,634-646.)、肿瘤(Nat.Cell Biol.2011,13,1016-1023.,and Annu RevGenet.2009,43,67-93.)，以及延长有机体的寿命(Curr.Biol.2007,17,1646-1656,CellMetab.2013,17,101-112,and Nat.Commun.2013,4,2192.)等密切相关，所以AMPK是治疗重大疾病最吸引人的药物靶标之一。尽管学术界已经运用了多种方法，以AMPK作为靶标得到了诸多激活剂并展开系统研究。然而结果表明，以AMPK作为药物的直接靶标有诸多的缺陷，例如药效不足或特异性较低。因此，亟需开发具有新的作用机制的药物来达到激活AMPK、治疗相关疾病的目的。

醛缩酶(fructose-1,6-bisphosphate aldolase，简称FBP aldolase，本发明中亦称为aldolase，包括醛缩酶A、醛缩酶B以及醛缩酶C)——一个新的AMPK的调节因子，是糖代谢过程中的重要代谢酶。在糖酵解途径中，它催化1,6-二磷酸果糖(FBP)生成3-磷酸甘油醛(G3P)和磷酸二羟丙酮(DHAP)(Eur.J.Biochem.2000,267,1858–1868.)，后者经过多次酶促反应生成丙酮酸。同时，在糖异生途径中，它能够催化这一反应的逆过程。在此过程中，醛缩酶所起的作用是不能被其它代谢酶替代的。在现阶段，对醛缩酶的功能的认识还仅仅局限在其代谢酶本身的性质上。目前已有相关报道标明醛缩酶的某些突变体可能与乳糖不耐受有关，但具体机制还不明确。值得一提的是，在肿瘤组织中，醛缩酶的表达水平明显升高，这很有可能提高了瓦伯格效应(Warburg effect)的水平和促进了肿瘤细胞的发展(J.Biol.Chem.2010,285,11983–11990,and Am.J.Physiol.Cell Physiol.2011,300,C1442–1455.)。亦有证据标明，在肿瘤细胞中敲低醛缩酶会直接引起肿瘤细胞生长的停止(J.Biol.Chem.2012,287,42554-42563.)。

早在1970年以前，研究人员就设计了众多不能被醛缩酶催化转化的1,6-二磷酸果糖类似物，通过与1,6-二磷酸果糖竞争性的结合醛缩酶来达到抑制效果。然而，这些抑制剂都不具有良好的细胞通透性，无法进入细胞内部发挥作用，导致其应用大为受限。目前唯一报道的在生理水平上有效地醛缩酶抑制剂是TDZD-8(Cancer Res.2016,76,4259-4269.)，但该抑制剂存在明确的非醛缩酶的靶标——激酶GSK3。

醛缩酶能够直接调节AMPK的激活，因此可作为一个调节AMPK的重要靶点。醛缩酶抑制剂通过抑制细胞内醛缩酶的活性，能够显著地激活AMPK，可用于预防和治疗低AMPK水平引起的相关疾病。

发明内容