[发明专利]一种合成手性化合物β-酯基-γ-烃基-γ-丁内酯的方法

摘要

本发明属于有机合成领域，具体地说涉及一种合成手性化合物β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯的方法。本发明方法在非手性试剂CuCl盐催化下，以脂肪醛为底物，与马来酸酯、硅氢化合物发生分子间串联反应，经共轭加成‑aldol加成‑内酯化反应，合成手性β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯。本发明方法反应条件温和，原料廉价易得，使用非手性、非贵金属催化剂催化反应生成手性化合物，无需额外使用高毒性的有机膦配体化合物，为合成具有生物活性的天然产物结构的化合物提供了新方法。

主权项

一种合成手性化合物α‑烃基‑β‑羧基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯的方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1：(3R,4S)‑β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯的合成：(1)在氩气或高纯氮气氛下，在干燥的反应瓶中以Cu盐为催化剂，以脂肪醛、马来酸酯为底物，硅烷为氢源，以非质子性溶剂为反应溶剂，0～30℃温度下进行共轭加成‑aldol加成‑消除一锅反应；以摩尔数计，Cu盐的用量为底物脂肪醛的0.1mol％‑50mol％，马来酸酯的用量为脂肪醛的1当量至3当量，硅烷的用量为脂肪醛的1当量至10当量；(2)上述反应完成后向(1)反应瓶中加入饱和NH4Cl水溶液水解，经二氯甲烷萃取水相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩后，再经柱层析分离得到中间体(3R,4S)‑β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯；步骤2：(3R,4S)‑α‑烃基‑β‑羧基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯的合成：在氩气或高纯氮气氛下，对上述步骤1中得到的(3R,4S)‑β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯进行内酯环α位的烃基化反应以及β位酯基的水解反应，生成(3R,4S)‑α‑烃基‑β‑羧基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯；其中内酯环α位的烃基化反应包括甲基化反应和亚甲基化反应：(1)内酯环α位甲基化、β位酯基水解反应：(1.1)在氩气或高纯氮气氛下，以四氢呋喃为溶剂，(3R,4S)‑β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯为底物，‑78℃～‑70℃温度下向干燥的反应瓶中滴加1.0mol/L NaHMDS的四氢呋喃溶液脱质子，再滴加碘甲烷进行甲基化反应，生成(2S,3R,4S)‑α‑甲基‑β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯；(1.2)上述(1.1)中得到的(2S,3R,4S)‑α‑甲基‑β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯在盐酸水溶液中反应水解，反应完成后经乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩后，再经柱层析分离得到(2S,3R,4S)‑α‑甲基‑β‑羧基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯，具体反应式如Scheme 1所示：(2)内酯环β位酯基水解、α位亚甲基化反应：(2.1)在氩气或高纯氮气氛下，将(3R,4S)‑β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯在二氧六环‑盐酸水溶液中反应水解，反应完成后经二氯甲烷萃取水相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩后，再经柱层析分离得到中间体(3R,4S)‑β‑羧基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯；(2.2)在氩气或高纯氮气氛下，向干燥的反应瓶中加入(2.1)中得到的(3R,4S)‑β‑羧基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯和MeOMgOCO2Me的DMF溶液搅拌溶解后，加热反应60h～70h，反应结束后冰水浴中加入盐酸水溶液酸化，再用二氯甲烷萃取水相，合并后的有机相经过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩后得到反应粗产品；(2.3)在氩气或高纯氮气氛下，向干燥的反应瓶中加入上述(2.2)中得到的粗产品和新配溶液搅拌溶解，室温下搅拌反应2.5～3.5h，新配溶液为醋酸钠、冰醋酸、N‑甲基苯胺和甲醛的混合溶液；反应结束后逐渐加入盐酸酸化，经乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩后，再经柱层析分离得到(3R,4S)‑α‑亚甲基‑β‑羧基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯,具体反应式如Scheme 2所示：