[发明专利]一种合成手性化合物β-酯基-γ-烃基-γ-丁内酯的方法

说明书

本发明属于有机合成领域，具体地说涉及一种合成手性化合物β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯的方法。本发明方法在非手性试剂CuCl盐催化下，以脂肪醛为底物，与马来酸酯、硅氢化合物发生分子间串联反应，经共轭加成‑aldol加成‑内酯化反应，合成手性β‑酯基‑γ‑烃基‑γ‑丁内酯。本发明方法反应条件温和，原料廉价易得，使用非手性、非贵金属催化剂催化反应生成手性化合物，无需额外使用高毒性的有机膦配体化合物，为合成具有生物活性的天然产物结构的化合物提供了新方法。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地说涉及一种合成天然产物结构化合物β-酯基-γ-烃基-γ-丁内酯的方法。

背景技术

Paraconic acids是一类从地衣，苔藓和真菌中提取出来的天然产物化合物，其结构为β-羧基-γ-丁内酯化合物，许多具有该结构特征的化合物都表现出广泛的生物活性。Paraconic acids的母环可以通过对内酯环的α位和γ位烃基取代进行功能化修饰，生成α-烃基-β-羧基-γ-烃基-γ-丁内酯化合物。β-酯基-γ-烃基-γ-丁内酯是合成α-烃基-β-羧基-γ-烃基-γ-丁内酯化合物的重要中间体。

α-烃基-β-羧基-γ-烃基-γ-丁内酯化合物根据内酯环α位为甲基或亚甲基的不同、γ位取代基碳原子数目的不同、以及取代基的顺反立体结构的不同等，可表现出各异的抗肿瘤、抗真菌的生物活性。如从地衣中分离发现的paraconic acids类化合物(+)-methylenolactocin(结构为α-亚甲基-β-羧基-γ-戊基-γ-丁内酯)，具有良好的抗革蓝氏阴性菌(包括杆菌、小球菌、金葡菌、短小棒状菌)，并显示出抗艾氏腹水瘤活性((a)Boo KilPark.J.Antibiotics,1988,41(6)751.(b)H.Krog,Nord.J.Bot.1994,2,287.(c)M.S.Maier,D.I.G.Marimon,C.A.Stortz,M.T.Adler.J.Nat.Prod.1999,62,1565.)；从苔藓中分离得到的(+)-protolichesterinic acid(结构为α-亚甲基-β-羧基-γ-十三烷基-γ-丁内酯)能够抑制脂肪蛋白酶活性，具有抗肿瘤的特性(M.M.Murta,M.B.M.de Azevedo,A.E.Greene.J.Org.Chem.1993,58,7537.)；从真菌中分离得到的(+)-phaseolinic acid(结构为α-甲基-β-羧基-γ-戊基-γ-丁内酯)有抗真菌、抗肿瘤等活性(M.Amador,X.Ariza,J.Garcia,J.Ortiz.J.Org.Chem.2004,69,8172.)，这些化合物具有潜在的医药方面的应用。但这些化合物在天然中的含量低，分离纯化不易，通过化学合成是取得这些化合物的有效方法。

文献已经报道大量关于合成此类化合物的方法((a)D.Blanc,J.Madec,F.Popowyck,T Ayad,P.Phansavath,V.Ratovelomanana-Vidal,J.-P.Genêt.Adv.Synth.Catal.2007,349,943；(b)S.Saha,S.C.Roy.Tetrahedron,2010,66,4278；(c)X.Ariza,J.Garcia,M.López,L.Montserrat.Synlett 2001,1,120；(d)X.Ariza,N.Fernández,J.Garcia,M.López,L.Montserrat,J.Ortiz.SYNTHESIS 2004,1,128.)，如下所示：

文献中报道的这些化合物的全合成方法面临诸多局限性，如合成步骤繁琐、步骤较长、原料不易得、方法缺乏普遍性，有的还需要昂贵的手性试剂或手性催化剂，或需要添加有毒的膦配体等。因此，发现高效、简便、绿色、更具有普遍意义的合成方法具有重要意义。

发明内容