[发明专利]用于PTEN基因缺失相关疾病的治疗的聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂

摘要

一种具有式(I)和式(II)所示结构的化合物其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。本文提供了聚(ADP‑核糖)聚合酶活性的抑制剂。本文还描述了含有至少一种本文所述化合物的药物组合物以及本文所述化合物或药物组合物在治疗通过抑制PARP活性而改善的与PTEN缺失相关的疾病、紊乱和病症中的用途。

主权项

一种抑制在患有与PTEN缺失相关的疾病或病症的个体中的聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药：其中：Y和Z各自独立地选自：a)任选被1、2或3个R6取代的芳基；其中每个R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、C2‑C8杂环烷基；C2‑C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2‑C6炔基、芳基、芳基烷基、C3‑C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2‑C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1‑C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；b)任选被1、2或3个R6取代的杂芳基；和c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRARB亚烷基和(NRARB)羰基；A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1‑C6烷基和C3‑C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3‑10元杂环，该3‑10元杂环任选地具有选自以下的1‑3个杂原子或杂官能团：‑O‑、‑NH、‑N(C1‑C6‑烷基)‑、‑NCO(C1‑C6‑烷基)‑、‑N(芳基)‑、‑N(芳基‑C1‑C6‑烷基‑)‑、‑N(取代的‑芳基‑C1‑C6‑烷基‑)‑、‑N(杂芳基)‑、‑N(杂芳基‑C1‑C6‑烷基‑)‑、‑N(取代的‑杂芳基‑C1‑C6‑烷基‑)‑和‑S‑或S(O)q‑，其中q是1或2，且该3‑10元杂环任选被一个或多个取代基取代；R4和R5各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和(NRARB)亚烷基。