[发明专利]可乐定双羟萘酸盐及其制备方法

摘要

本发明涉及可乐定双羟萘酸盐及其制备方法。该盐为可乐定和双羟萘酸盐以21的摩尔比在溶剂中形成。本发明提供的可乐定双羟萘酸盐存在三种晶型，其溶解度均较低，在水中溶解度约为0.02mg/ml相当于可乐定的百分之一(2.19mg/ml)，盐酸可乐定的千分之一(79.4mg/ml)，无需复杂制剂工艺就可以达到缓释效果，且非常稳定，在高温高湿强光照条件下以及加速试验条件下均未发生转晶；制作工艺简单，粒度容易控制，适合放大生产。该盐适合做成长效缓释制剂可减少用药次数，提高患者用药依从性，可使血药浓度平衡，避免峰谷现象，减少用药不良反应。

主权项

一种制备可乐定双羟萘酸盐的方法，其特征在于，所述可乐定双羟萘酸盐由可乐定和双羟萘酸以2:1的摩尔比形成盐，所述的盐为结晶形式，所述的可乐定双羟萘酸盐的结晶形式包括晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ；所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅰ的X‑射线粉末衍射图在7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、15.450°、15.630°、16.249°、16.641°、17.376°、18.145°、18.464°、18.933°、20.640°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、24.559°25.348°、26.431°、27.526°、27.996°、29.447°、31.237°、33.451°、35.113°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰；所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ的制备是将可乐定溶于良溶剂中，然后加入双羟萘酸，或者将双羟萘酸溶于良溶剂中加入，其中可乐定与双羟萘酸的摩尔比2:1，在15℃～30℃下，搅拌或超声反应成盐，搅拌时间为1～2h，析出晶体，过滤收集晶体得到晶型Ⅰ，所述的良溶剂选自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一种；所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅱ的X‑射线粉末衍射图在7.014°、7.705°、9.246°、9.662°、10.773°、10.792°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.351°、15.849°、17.441°、17.955°、18.707°、19.439°、20.743°、21.247°、21.796°、21.971°、22.363°、24.474°、25.752°、27.016°、29.038°、33.998°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰；所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的制备是将可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ溶解于良溶剂中，在10℃～40℃温度条件下，以搅拌速度100～1000rpm进行搅拌，以慢速或快速滴加速度加入反溶剂，搅拌重结晶析出，过滤收集晶体得到晶型Ⅱ，所述的良溶剂选自DMSO、DMF、甲醇、乙醇中的至少一种，所述的反溶剂选自水、乙醇、异丙醚中的中的至少一种；所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅲ的X‑射线粉末衍射图在6.961°、7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、10.004°、10.835°、11.606°、11.651°、12.136°、13.764°、14.158°、14.634°、15.051°、15.950°、16.901°、17.547°、18.102°、18.344°、19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、24.298°、25.522°、25.995°、29.226°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰；所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的制备是将可乐定溶于良溶剂中，然后加入双羟萘酸，或者将双羟萘酸溶于良溶剂中加入，其中可乐定与双羟萘酸的摩尔比为2:1，在50℃～100℃加热条件下，搅拌0.5～2h，析出晶体，过滤收集晶体得到晶型Ⅲ，所述的良溶剂选自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一种。