[发明专利]新型酰亚胺衍生物及其作为药物的用途

摘要

本发明提供一种抑制诱导型MMP、特别是抑制MMP‑9的产生，而非抑制常规型MMP‑2的产生的新型低分子量化合物。本发明涉及由式(I)表示的化合物，式中的各符号如说明书中所述。该化合物具有选择性的抑制MMP‑9产生的作用，并且可用作类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩氏病)和骨关节炎的预防和/或治疗药品。

主权项

一种由下式(I)表示的酰亚胺衍生物，或其药学上可接受的盐：其中，A是含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的5元杂亚芳基，或者由下式表示的亚苯基或6元杂亚芳基，其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自相同或不同，并且是碳原子或氮原子，这些亚苯基和杂亚芳基任选地由选自以下基团中的一个基团或者由相同或不同的2或3个取代基取代，且右侧的键连接于羰基上，左侧的键连接于R2所键合的季碳原子上，所述基团为：卤素原子；羟基；硝基；氰基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C3‑C6环烷基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代的氨基；以及任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代，R1a、R1b和R1c各自相同或不同，并且为氢原子；卤素原子；羟基；氰基；氧基；羧基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；C2‑C7烷氧基羰基；或任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代的氨基羰基；或R1a、R1b和R1c中的两者联合表示C3‑C6环烷基；或R1a、R1b和R1c中的两者联合表示含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为3至7的饱和非芳香族杂环基，R2是任选地被氨基、C3‑C6环烷基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；任选地被卤素原子、羟基、C1‑C6烷氧基或氨基取代的C3‑C6环烷基；含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为3至7的饱和非芳香族杂环基；任选地被以下所示的取代基B取代的C6‑C10芳基；或任选地被以下所示的取代基B取代的含有1‑6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为5至10的杂芳基，R3是氢原子；任选地被氨基、卤素原子、羟基、C1‑C6烷氧基或C2‑C7酰氧基取代的C1‑C6烷基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；C3‑C6环烷基；芳基烷基，其中C6‑C10芳基部分任选地被卤素原子、羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基或氨基取代，且烷基部分的碳原子数为1至6；或杂芳基烷基，其中杂芳基部分含有1至6个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子且成环原子数为5至10，该杂芳基部分任选地被卤素原子、羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基或氨基取代，且烷基部分的碳原子数为1至6，W是‑N(Rx)‑，或任选地被卤素原子、羟基、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基取代的亚甲基，其中Rx是氢原子，或任选地被卤素原子、羟基、C1‑C6烷氧基或C2‑C7酰氧基取代的C1‑C6烷基，m+n是0、1、2或3，X是碳原子(R1a、R1b和R1c中的任一者可键合于该碳原子上，但是该碳原子不会被氧基取代)或氮原子(当V是键时，氮原子可被氧化而形成N‑氧化物)，V是键；羰基；任选地被卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6亚烷基；氧原子；或‑N(RY)‑，其中RY是氢原子、C1‑C6烷基或C2‑C7酰基，Y是5元环基团、6元环基团、被5元环基团取代的5元环基团、被6元环基团取代的5元环基团、被5元环基团取代的6元环基团、被6元环基团取代的6元环基团、5元环与5元环的稠环基团、5元环与6元环的稠环基团或6元环与6元环的稠环基团(其中所述5元环和所述5元环基团含有0至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子，其余由碳原子构成，所述6元环和所述6元环基团含有0至4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的原子，其余由碳原子构成)，这些环基团任选地被以下基团取代：卤素原子；羟基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；任选地被卤素原子、羟基、氨基或C1‑C6烷基取代的C3‑C6环烷基；或任选地被氨基、卤素原子、羟基、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代：取代基B卤素原子；羟基；氰基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；任选地被卤素原子、羟基或氨基取代的C3‑C6环烷基；任选地被氨基、卤素原子、羟基或C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷氧基，其中该氨基任选地被C1‑C6烷基单取代或双取代；任选地被C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基单取代或双取代的氨基。