[发明专利]作为蛋白质激酶的调节剂的手性二芳基大环

摘要

本发明涉及某些手性二芳基大环衍生物、含有其的医药组合物，及使用其治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症的方法。

主权项

一种式I化合物，其中M为CR4a或N；M1为CR5或N；X1及X2独立地为S、S(O)、S(O)2、O或N(R9)；R1为H、氘、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C6‑C10芳基、‑C(O)OR7或‑C(O)NR7R8；其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基及C6‑C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、‑OH、‑CN、‑OC1‑C6烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)C1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)C(O)C1‑C6烷基、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NHC1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)C(O)NH2、‑N(C1‑C6烷基)C(O)NHC1‑C6烷基、‑NHC(O)N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6烷基)C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)OC1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)C(O)OC1‑C6烷基、‑NHS(O)(C1‑C6烷基)、‑NHS(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑NHS(O)NH2、‑NHS(O)2NH2、‑N(C1‑C6烷基)S(O)NH2、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2NH2、‑NHS(O)NH(C1‑C6烷基)、‑NHS(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑NHS(O)N(C1‑C6烷基)2、‑NHS(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6烷基)S(O)NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑CO2H、‑C(O)OC1‑C6烷基、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑SC1‑C6烷基、‑S(O)C1‑C6烷基、‑S(O)2C1‑C6烷基、‑S(O)NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑P(C1‑C6烷基)2、‑P(O)(C1‑C6烷基)2、C3‑C6环烷基或3元到7元杂环烷基；各R2及R3独立地为H、氘、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、C6‑C10芳基、‑C(O)OR7或‑C(O)NR7R8；其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基及C6‑C10芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、‑OH、‑CN、‑OC1‑C6烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)C1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)C(O)C1‑C6烷基、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NHC1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)C(O)NH2、‑N(C1‑C6烷基)C(O)NHC1‑C6烷基、‑NHC(O)N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6烷基)C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)OC1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)C(O)OC1‑C6烷基、‑NHS(O)(C1‑C6烷基)、‑NHS(O)2(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2(C1‑C6烷基)、‑NHS(O)NH2、‑NHS(O)2NH2、‑N(C1‑C6烷基)S(O)NH2、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2NH2、‑NHS(O)NH(C1‑C6烷基)、‑NHS(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑NHS(O)N(C1‑C6烷基)2、‑NHS(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6烷基)S(O)NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)S(O)N(C1‑C6烷基)2、‑N(C1‑C6烷基)S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑CO2H、‑C(O)OC1‑C6烷基、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、‑SC1‑C6烷基、‑S(O)C1‑C6烷基、‑S(O)2C1‑C6烷基、‑S(O)NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)2NH(C1‑C6烷基)、‑S(O)N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)2N(C1‑C6烷基)2、‑P(C1‑C6烷基)2、‑P(O)(C1‑C6烷基)2、C3‑C6环烷基或3元到7元杂环烷基；或R2及R3与其所连接的碳原子一起任选地形成C5‑C7环烷基或5元到7元杂环烷基；或R2及R6与其所连接的原子一起任选地形成5元到7元杂环烷基；R4、R4a及R5各独立地为H、氟、氯、溴、C1‑C6烷基、‑OH、‑CN、‑OC1‑C6烷基、‑NHC1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)2或‑CF3；R6为H、C1‑C6烷基或3元到7元杂环烷基，其中C1‑C6烷基或3元到7元杂环烷基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：卤素、‑OH、‑CN、‑OC1‑C6烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑CO2H、‑C(O)OC1‑C6烷基、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C6烷基)、‑C(O)N(C1‑C6烷基)2、C3‑C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基；各R7及R8独立地为H、氘、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6‑C10芳基或杂芳基；各R9独立地为H、氘、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6‑C10芳基或单环或双环杂芳基；其中C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6‑C10芳基或单环或双环杂芳基中的各氢原子任选地独立地经以下取代：氘、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6卤烷基或‑OR7；各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7独立地为N、NH或C(R10)，其中各R10独立地为H、氘、卤素、C1‑C6烷基、‑OC1‑C6烷基、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑NH(苯基)、‑NH(杂芳基)、‑CN或‑CF3，n为1或2；且前提是Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者为N或NH；且前提是至少一个R1、R2或R3不为H；或其药学上可接受的盐。