[发明专利]包含CTI药效团的双功能细胞毒性剂

摘要

本发明涉及式F1–L1–T–L2–F2的新型双功能CTI‑CTI和CBI‑CTI二聚体，其中F1、L1、T、L2和F2如本文中所定义，其可用于治疗增殖性疾病，其中本发明的二聚体可用作单独的药物、抗体‑药物‑缀合物(ADC)中的有效负载(payload)以及可用于这样的ADC的制备或给药的连接基‑有效负载化合物；还涉及包含上述二聚体、连接基‑有效负载及ADC的组合物，以及使用这些二聚体、连接基‑有效负载及ADC来治疗包括癌症的病理学病况的方法。

主权项

式(I)的化合物：F1–L1–T–L2–F2    (式I)或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：F1和F2各自独立地选自环系A、B、C、D、E、F、G和H：其中：环系A、B、C和D中的至少一个存在；对于其中出现R的各个环系，R各自独立地选自H、‑C1‑C20烷基、‑C2‑C6烯基、‑C2‑C6炔基、卤素、氘、羟基、烷氧基、‑NH2、‑NH(C1‑C8烷基)、‑N(C1‑C8烷基)2、‑NO2、‑C6‑C14芳基和‑C6‑C14杂芳基，其中两个或更多个R任选地结合以形成一个或多个环，并且其中所述‑C6‑C14芳基和‑C6‑C14杂芳基任选地被1至5个独立地选自下列的取代基取代：‑C1‑C10烷基、‑C1‑C10烷氧基、‑卤素、‑C1‑C10烷硫基、‑三氟甲基、‑NH2、‑NH(C1‑C8烷基)、‑N(C1‑C8烷基)2、‑C1‑C10烷基‑N(C1‑C8烷基)2、‑C1‑C3烷硫基、‑NO2或‑C1‑C10杂环基；对于其中出现V1的各个环系，V1各自独立地为键、O、N(R)或S；对于其中出现V2的各个环系，V2各自独立地为O、N(R)或S；对于其中出现W1和W2的各个环系，W1和W2各自独立地为H、‑C1‑C5烷基、‑苯基、‑C(O)OR、‑C(O)SR、‑C(O)NHN(R)2或‑C(O)N(R)2；对于其中出现X的各个环系，X各自独立地为‑OH、‑O‑酰基、叠氮基、卤素、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或对于其中出现Y的各个环系，Y各自独立地选自H、‑C1‑C6烷基‑RA、‑C(O)RA、‑C(S)RA、‑C(O)ORA、‑S(O)2ORA、‑C(O)N(RA)2、‑C(S)N(RA)2、糖基、‑NO2、‑PO(ORA)2、氨基酸和肽，其中RA各自独立地选自H、‑C1‑C20烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基和‑C1‑C20烷基N(R)2，其中所述‑C1‑C20烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基和‑C1‑C20烷基N(R)2任选地被1个至3个独立地选自R的取代基取代；对于其中出现Z的各个环系，Z各自独立地选自H、‑C1‑C8烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、‑芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基、‑C(O)OC1‑C8烷基、‑C(O)N(C1‑C8烷基)2、‑C(O)OH、‑C(O)NHNH2和‑C(O)‑卤素，并且其中所述C1‑C8烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、‑芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基、‑C(O)OC1‑C8烷基、‑C(O)N(C1‑C8烷基)2、‑C(O)OH、‑C(O)NHNH2和‑C(O)‑卤素各自任选地被1个至3个独立地选自R的取代基取代；L1和L2各自独立地选自直接键、羰基或在酰基部分键连至F1或F2的羰基酰基，其中所述羰基酰基选自：其中U1选自H、‑CH3、‑OH、‑OCH3、‑NO2、‑NH2、‑NHNHAc、‑NHNHC(O)CH3、‑NHC(O)苯基或‑卤素，U2为H、‑OH或‑OCH3，U3为H、‑CH3或‑C2H5，U4为H或CH3S‑，U5和U6各自独立地选自H、‑卤素、‑C1‑C4烷基、‑C1‑C3烷氧基、‑C1‑C6二烷基氨基、‑NO2、‑NHC(O)C1‑C10烷基、‑OH、‑NH2、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)CH3或‑NHC(O)苯基，Q1为‑O‑、‑S‑或‑NH‑，并且Q2和Q3各自独立地为‑CH‑或‑N‑；T选自：‑NHC(O)‑，‑C(O)NH‑，‑C(O)O‑，‑OC(O)‑，‑NRB‑T1‑NRC‑，其中RB和RC各自独立地为H或‑C1‑C8烷基，或者RB和RC结合在一起形成环，并且一起为(CH2)2‑3，其中T1选自‑C(O)‑；‑C(O)(CH2)nC(O)‑，其中n为0至50的整数；和‑C(O)PhC(O)‑，其中Ph为1,3‑或1,4‑亚苯基，并且其中T1任选地被1‑2个R取代，‑C(O)hetC(O)‑，其中het为5至12元单‑、双‑或三环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自O、N、S、P和B的杂原子，其中het任选地被1个至8个各自独立地选自下列的取代基取代：‑C1‑C8烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基、‑NH2、‑NHRD和‑NO2，并且het上所述任选的取代基任选地被RE取代，其中RD各自独立地选自H、‑C1‑C8烷基、‑C(O)‑C1‑C8烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、‑芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基、‑C(O)OC1‑C8烷基、‑C(O)N(C1‑C8烷基)2和‑C(O)‑卤素，其任选地被RE取代，其中RE各自独立地选自H、‑C1‑C8烷基、‑C1‑C8杂烷基、‑C6‑C14芳基、‑芳烷基、‑C1‑C10杂环基、‑C3‑C8碳环基、‑C(O)OC1‑C8烷基、‑C(O)N(C1‑C8烷基)2和‑C(O)‑卤素，并且其中RE各自任选地被1个至3个独立地选自R的取代基取代，‑C(A1)X1‑T2‑X1C(B1)‑，其中T2为：其中X1各自独立地为键、‑NRE‑、‑O‑或‑S‑，其中A1和B1各自独立地为＝O或＝S，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为RE，或者R1和R2形成环系，或者R3和R4形成环系，或者R1和R2以及R3和R4均各自独立地形成环系，或者R1和R3形成环系，或者R2和R4形成环系，或者R1和R3以及R2和R4均各自独立地形成环系，其中所述环系独立地选自‑C1‑C10杂环基或‑C3‑C8碳环基，或者R1、R2、R3和R4各自键连至D上的不同碳，其中g和j各自独立地为0至50的整数，并且m为1‑50的整数，并且其中D为键或者选自–S‑、‑C1‑C8亚烷基‑、‑C6‑C14亚芳基‑、‑C6‑C14亚杂芳基‑、‑C1‑C8亚杂烷基‑、‑亚芳烷基、‑C1‑C10亚杂环基和‑C3‑C8亚碳环基，其中所述‑C1‑C8亚烷基‑、‑C6‑C14亚芳基‑、‑C6‑C14亚杂芳基‑、‑C1‑C8亚杂烷基‑、‑亚芳烷基、‑C1‑C10亚杂环基和‑‑C3‑C8亚碳环基任选地被–RE、‑C(O)RE、‑C(O)ORE、‑N(RE)2、‑N(R)C(O)RE或‑N(R)C(O)ORE取代，并且D另外任选地被1至2个R取代，以及‑G1‑T2‑G2‑，其中G1和G2各自独立地为‑S(O)X1‑或‑S(O)2X1‑。