[发明专利]嘧啶并吡咯类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

摘要

本发明涉及一种下面通式I表示的化合物、其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、含有它的药用组合物及其在制备预防和治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述取代基定义见说明书。

主权项

1.一种下面通式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：R’为氢，氯或溴；R₁任选自：1)C1‑C6烷基，2‑N,N‑二甲基氨基乙基，2‑羟基乙基，2‑N,N‑二乙基氨基乙基，2‑N,N‑二异丙基氨基乙基，2‑吗啡啉基乙基，2‑(4‑N‑甲基哌嗪基)乙基，3‑N,N‑二甲基氨基丙基，3‑N,N‑二乙基氨基丙基，3‑N,N‑二异丙基氨基丙基，3‑吗啡啉基丙基，3‑(4‑N‑甲基哌嗪)基丙基，4‑N,N‑二甲基氨基环己基，4‑N,N‑二乙基氨基环己基，N‑甲基‑4‑哌啶基，N‑乙基‑4‑哌啶基，N‑异丙基‑4‑哌啶基，1,3‑二甲基‑5‑吡唑基，1‑甲基‑4‑吡唑基，3‑甲基‑5‑异噁唑啉基，1‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)‑4‑吡唑基，1‑(N‑叔丁氧甲酰基‑4‑哌啶基)‑4‑吡唑基；2)其中Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅各自独立地任选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，C1‑C6含氧烷基，C1‑C6含氟烷基，C1‑C6含氟烷氧基，N‑甲基‑4‑哌啶基，(3)N,N‑二甲基氨基，N,N‑二乙基氨基，N,N‑二异丙基氨基，2‑N,N‑二甲基氨基乙基氨基，2‑吗啡啉基乙基氨基，2‑(4‑N‑甲基哌嗪基)乙基氨基，3‑N,N‑二甲基氨基丙基氨基，3‑N,N‑二乙基氨基丙基氨基，3‑N,N‑二异丙基氨基丙基氨基，3‑吗啡啉基丙基氨基，3‑(4‑N‑甲基哌嗪基)丙基氨基，N‑甲基哌啶‑4‑氨基，N‑乙基哌啶‑4‑氨基，N‑异丙基哌啶‑4‑氨基，(4)2‑N,N‑二甲基氨基乙氧基，2‑N,N‑二乙基氨基乙氧基，2‑N,N‑二异丙基氨基乙氧基，2‑(N‑甲基哌嗪基)乙氧基，2‑(N‑乙酰基哌嗪基)乙氧基，2‑吗啡啉基乙氧基，2‑硫啡啉基乙氧基，2‑哌啶基乙氧基，3‑N,N‑二甲基氨基丙氧基，3‑N,N‑二乙基氨基丙氧基，3‑N,N‑二异丙基氨基丙氧基，3‑(N‑甲基哌嗪基)丙氧基，3‑(N‑乙酰基哌嗪基)丙氧基，3‑吗啡啉基丙氧基，3‑硫啡啉基丙氧基，3‑哌啶基丙氧基，2‑吡啶基甲氧基，3‑吡啶基甲氧基，4‑吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基，(5)哌啶基，4‑N,N‑二甲基氨基哌啶基，4‑N,N‑二乙基氨基哌啶基，4‑N,N‑二异丙基氨基哌啶基，4‑羟基哌啶基，吗啡啉基，3,5‑二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，四氢吡咯基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基，N‑甲基哌嗪基，N‑乙基哌嗪基，N‑异丙基哌嗪基，N‑乙酰基哌嗪基，N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基，N‑甲磺酰基哌嗪基，N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基，N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基，N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基，N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基，N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基，N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基，N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基，2‑氧代‑哌嗪‑4‑基，咪唑基，4‑甲基咪唑基，(6)4‑(N‑甲基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑乙基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑异丙基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑乙酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(四氢吡咯基)哌啶基，4‑(3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基)哌啶基，N‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基，N‑(N‑乙基‑4‑哌啶基)哌嗪基，(7)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲胺基磺酰基，乙胺基磺酰基，丙胺基磺酰基，异丙胺基磺酰基，环丙基胺基磺酰基，环丁基胺基磺酰基，环戊基胺基磺酰基，哌啶基‑1‑磺酰基，4‑羟基哌啶基‑1‑磺酰基，4‑N,N‑二甲基哌啶基‑1‑磺酰基，4‑N,N‑二乙基哌啶基‑1‑磺酰基，四氢吡咯基‑1‑磺酰基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基‑1‑磺酰基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基‑1‑磺酰基，N‑甲基哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑乙基哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑乙酰基哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基‑1‑磺酰基，吗啡啉基‑1‑磺酰基，3,5‑二甲基吗啡啉基‑1‑磺酰基，4‑(N‑甲基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑磺酰基，4‑(N‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑磺酰基，4‑(N‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑磺酰基，N‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑磺酰基，(8)羟基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，异丙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，哌啶基‑1‑甲酰基，4‑羟基哌啶基‑1‑甲酰基，4‑N,N‑二甲基哌啶基‑1‑甲酰基，4‑N,N‑二乙基哌啶基‑1‑甲酰基，四氢吡咯基‑1‑甲酰基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基‑1‑甲酰基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基‑1‑甲酰基，N‑甲基哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑乙基哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑乙酰基哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰基，N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰基，吗啡啉基‑1‑甲酰基，3,5‑二甲基吗啡啉基‑1‑甲酰基，4‑(N‑甲基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰基，4‑(N‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰基，4‑(N‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰基，N‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑甲酰基，(9)甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，(10)氨基甲酰胺基，甲胺基甲酰胺基，乙胺基甲酰胺基，丙胺基甲酰胺基，异丙胺基甲酰胺基，环丙基胺基甲酰胺基，环丁基胺基甲酰胺基，环戊基胺基甲酰胺基，哌啶基‑1‑甲酰胺基，4‑羟基哌啶基‑1‑甲酰胺基，4‑N,N‑二甲基哌啶基‑1‑甲酰胺基，4‑N,N‑二乙基哌啶基‑1‑甲酰胺基，四氢吡咯基‑1‑甲酰胺基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基‑1‑甲酰胺基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基‑1‑甲酰胺基，N‑甲基哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑乙基哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑乙酰基哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰胺基，N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基‑1‑甲酰胺基，吗啡啉基‑1‑甲酰胺基，3,5‑二甲基吗啡啉基‑1‑甲酰胺基，4‑(N‑甲基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰胺基，4‑(N‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰胺基，4‑(N‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基‑1‑甲酰胺基，N‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基‑1‑甲酰胺基；或(11)氨基乙酰胺基，N‑叔丁氧甲酰基乙酰胺基，N‑乙酰基氨基乙酰胺基，丙烯酰胺基，环丙酰胺基，氯乙酰胺基，哌啶基乙酰胺基，4‑羟基哌啶基乙酰胺基，4‑N,N‑二甲基哌啶基乙酰胺基，4‑N,N‑二乙基哌啶基乙酰胺基，四氢吡咯基乙酰胺基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基乙酰胺基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基乙酰胺基，N‑甲基哌嗪基乙酰胺基，N‑乙基哌嗪基乙酰胺基，N‑乙酰基哌嗪基乙酰胺基，N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基乙酰胺基，N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基乙酰胺基，N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基乙酰胺基，N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基乙酰胺基，N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基乙酰胺基，N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基乙酰胺基，N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基乙酰胺基，N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基乙酰胺基，吗啡啉基乙酰胺基，3,5‑二甲基吗啡啉基乙酰胺基，4‑(N‑甲基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰胺基，4‑(N‑乙基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰胺基，4‑(N‑乙酰基‑1‑哌嗪基)哌啶基乙酰胺基，N‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基乙酰胺基，4‑(四氢吡咯‑1‑基)哌啶基乙酰胺基；2‑甲基氨基乙酰胺基，2‑(1‑甲基乙基)氨基乙酰胺基；N‑苄氧基甲酰基‑2甲基氨基乙酰胺基；(12)Z₂与Z₃可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z₁相同的上述取代基；(13)Z₂与Z₃可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z₁相同的上述取代基；3)其中Z₂，Z₃，Z₄，Z₅与上述2)中定义相同；4)其中Z₁，Z₃，Z₄，Z₅与上述2)中定义相同；A为直接键或亚甲基；X为NH，S或O原子；R₂任选自：1)C1‑C6烷基，C2‑C6烯基，C2‑C6炔基，C3‑C6环烷基；2)其中A₁，A₂，A₃，A₄，A₅各自独立地任选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲硫基，乙硫基，异丙基硫基，甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，异丙亚磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，异丙磺酰基，甲磺酰胺基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，异丙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二异丙基次磷酰基，3)其中，Y为NH，S或O原子，A₆，A₇，A₈，A₉，A₁₀，A₁₁各自独立地任选自：(1)氢，氟，氯，溴，碘，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，(2)甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，异丙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基；4)哌啶基，4‑N,N‑二甲基氨基哌啶基，4‑N,N‑二乙基氨基哌啶基，4‑N,N‑二异丙基氨基哌啶基，4‑羟基哌啶基，吗啡啉基，3,5‑二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，四氢吡咯基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基，N‑甲基哌嗪基，N‑乙基哌嗪基，N‑异丙基哌嗪基，N‑乙酰基哌嗪基，N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基，N‑甲磺酰基哌嗪基，N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基，N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基，N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基，N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基，N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基，N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基，N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基，R₃为氢，C1‑C6烷基，C2‑C6烯基，C2‑C6炔基，或C3‑C6环烷基。