[发明专利]β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法

摘要

本发明涉及一种β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法，属于β内酰胺酶抑制剂的制备技术领域。本发明包括以下步骤：(1)以化合物2为原料，与R¹NH₂反应生成化合物3；(2)在有机溶剂中，化合物3与生物催化剂在葡萄糖或蔗糖的存在下生成化合物4；(3)化合物4和三氟乙酸酐反应生成化合物5；(4)化合物5和R²ONH₂反应生成化合物6；(5)化合物6在碱性条件下水解生成化合物7；(6)化合物7和三光气反应生成化合物8；(7)在有机溶剂中，化合物8在催化剂存在下与甲酸铵反应生成化合物9，催化剂为Pd/C体系；(8)化合物9与磺化剂反应生成产物1。本发明工艺稳定，收率高，操作简单安全，生产成本低。

主权项

1.一种β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)化合物的合成：在三口瓶中加入(S)‑5‑氧代‑2哌啶羧酸25.0g、二氯甲烷300ml搅拌，加入2,6‑二甲基吡啶1g，苄胺盐酸盐26.5g，升温回流2h，用纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤，分液，浓缩，得浅棕色油状化合物3 42.83g，收率98％；(2)化合物的合成：在三口瓶中加入纯化水600ml，葡萄糖20g，柠檬酸0.5g，PEG 2000 0.1g，磷酸氢二钠0.5g，干面包酵母40g，30℃恒温搅拌1h，分三批加入化合物3 40g的乙酸乙酯溶液300ml，每批间隔1h，加完后在30℃保温反应24h，过滤，分液，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，浓缩，正己烷整晶，过滤，真空干燥，得类白色固体化合物4 38.3g，收率95％；光学活性体ee值99％；(3)化合物的合成：在三口瓶中加入四氢呋喃500ml、化合物4 35g，在‑7℃加入三乙胺80g，搅拌30min，滴加三氟乙酸酐65g，用时1h，温度维持在‑5℃～‑7℃，反应完成后加入纯化水500ml，15℃搅拌30min，分液，用四氢呋喃萃取水相2次，合并有机相，依次用5％碳酸氢钠水溶液500ml、饱和氯化钠水溶液400ml、纯化水200ml洗涤，减压蒸馏有机相，正己烷整晶，过滤，真空干燥，得米黄色固体化合物5 47.8g，收率97％；(4)化合物的合成：在三口瓶中加入三氯甲烷500ml、化合物5 40g，搅拌溶解降温至‑20℃，加入2,6‑二甲基吡啶3g，滴加三氟甲烷磺酸酐65g，‑20～‑25℃反应30min，加入苄氧胺29g，维持温度‑5～0℃反应20h，加入纯化水300ml搅拌，分液，依次用柠檬酸水溶液200ml、5％碳酸氢钠水溶液300ml、饱和氯化钠溶液300ml洗涤，水层用三氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状化合物6 50.1g，收率95％；(5)化合物的合成：在三口瓶中加入甲醇200ml、化合物6 45g，搅拌，滴加20％碳酸钾溶液100ml，反应1h，反应完成后加入浓盐酸2ml，搅拌10min，用乙酸乙酯萃取，用纯化水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，减压浓缩，得油状化合物7 34.4g，收率98％；(6)化合物的合成：在三口瓶中加入三氯甲烷600ml、化合物7 30g、三光气39.3g，搅拌降温至‑15℃，滴加吡啶10g，用时1h，滴毕后20℃左右反应3h，加入纯化水300ml，分液，用三氯甲烷萃取水相，合并有机相，依次用5％碳酸氢钠水溶液200ml、饱和氯化钠水溶液200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，正己烷整晶，过滤，真空干燥，得粉末状固体化合物829.7g，收率92％；(7)化合物的合成：在三口瓶中加入甲醇1000ml、化合物8 25g，加入10％Pd/C40g，搅拌10min，加入甲酸铵42g，加热回流，反应2h，硅藻土过滤，甲醇洗涤，减压蒸馏，真空干燥，得固体化合物9 12.4g，收率98％；(8)产物的合成：在三口瓶中加入DMF50ml、化合物10 5g，加入三氧化硫吡啶络合物4.5g，升温至30℃，搅拌反应16h，过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩有机相，真空干燥，得固体产物1 6.9g，收率96％。