[发明专利]曲匹地尔的合成工艺

摘要

本发明提出了一种曲匹地尔的合成工艺，以7‑羟基‑5甲基‑1,2,4‑三唑并[1,5]嘧啶为原料，通过三氯氧磷合成P‑Cl中间体，然后加入甲苯、碳酸氢钠对P‑Cl中间体实现Cl体化，然后再与二乙胺反应并经过后处理和多次重结晶得粗品曲匹地尔，得到的粗品曲匹地尔与硫酸反应后再进行脱盐精制，得到的精品曲匹地尔收率高，纯度可达99.6‑99.8％。

主权项

1.曲匹地尔的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：1)取200ml的反应瓶，向其中投入适量甲苯、环丁砜、7‑羟基‑5‑甲基‑1,2,3‑三唑并[1,5]嘧啶和三氯氧磷，加热搅拌至完全溶解后继续加热反应45‑50min，然后冷却至60～70℃，为反应液一；2)取1000ml烧瓶，将适量水、碳酸氢钠、甲苯投入其中，在20℃条件下进行搅拌，同时向其中滴加反应液一，滴加完成后调节温度为23‑25℃继续搅拌30‑40min，得反应液二；3)在25～30℃条件下将适量二乙胺滴加入反应液二中，滴加完毕后，调节温度为25～29℃，搅拌30‑35min，然后升温至60～65℃进行分液，得有机层、水层，然后用甲苯对水层进行搅拌分液，合并两次有机层；4)以水为溶剂对合并后的有机层进行多次搅拌洗涤分液，得有机层I，并将多次所得水层合并，然后再将合并后的水层依次用甲苯、水进行两次萃取分液，得有机层Ⅱ；5)合并有机层Ⅰ、Ⅱ，向其中加入适量水、亚硫酸氢钠和氯化钠，加热至86～87℃回流30‑40min，然后取出冷却至65～70℃，分液，减压条件下加热馏去甲苯，得浓缩液，再向浓缩液中加入适量无水硫酸镁和氧化铝，在85～90℃下搅拌30min，过滤后减压浓缩至无甲苯馏出，得浓缩物；6)向浓缩物中加入适量二甲苯，加热至溶解后，加入适量氧化铝，再加热至85～90℃搅拌30min，过滤，滤饼用二甲苯洗涤1‑2次，保留滤液，向滤液中加入少量晶种，进行一次析晶，晶体滤出后再向其中加入二甲苯，重复上述步骤一次，进行二次析晶，过滤得粗品曲匹地尔；7)将粗品曲匹地尔溶于乙醇中，再向其中依次加入适量的水和浓硫酸，然后向其中加入少量晶种，进行三次析晶，过滤得曲匹地尔硫酸水合物；8)将曲匹地尔硫酸水合物溶于水中，用30％氢氧化钠和盐酸调节pH为6.5～6.7，然后在60～70℃条件下依次用乙酸乙酯、氯化钠进行两次搅拌萃取分液，保留有机层，得到的有机层加热减压馏去乙酸乙酯，得固体；9)将固体加入乙酸乙酯中，加热溶解后再向其中依次加入无水硫酸镁、氧化铝，加热回流15min，趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯进行洗涤，然后再向滤液中加入少量晶种，进行四次析晶，过滤后经棚式干燥得精品曲匹地尔。