[发明专利]曲匹地尔的合成工艺

说明书

本发明提出了一种曲匹地尔的合成工艺，以7‑羟基‑5甲基‑1,2,4‑三唑并[1,5]嘧啶为原料，通过三氯氧磷合成P‑Cl中间体，然后加入甲苯、碳酸氢钠对P‑Cl中间体实现Cl体化，然后再与二乙胺反应并经过后处理和多次重结晶得粗品曲匹地尔，得到的粗品曲匹地尔与硫酸反应后再进行脱盐精制，得到的精品曲匹地尔收率高，纯度可达99.6‑99.8％。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种曲匹地尔的合成工艺。

背景技术

曲匹地尔(Trapidil)，又名乐可安、唑嘧胺、唑噻胺。化学名为5-甲基-7-二乙胺基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，是上世纪70年代前东德VEB药厂研究开发的抗心绞痛药物，因其扩张血管、抑制血小板聚集、改善脂质代谢等作用而成为一种使用广泛的心血管药物。同时，曲匹地尔能有效地抑制损伤血管内膜增生，从而有效地抑制血管再狭窄。

目前，国内外很多学者正广泛地研究曲匹地尔的治疗作用。1992年由我国原武汉第二制药厂药研室根据国外曲匹地尔合成工艺资料进行仿制，用氰胺水与水合肼、甲酸反应制备3-氨基-1，2，4-三氮唑，再和乙酰乙酸乙酯合成得5-甲基-7羟基-1，2，4-三氮唑，再通过氯代、胺代、粗提、结晶多步骤反应合成曲匹地尔，结晶用的是乙酸乙酯和环己烷混合溶剂。

1993年武汉迪奥药业有限公司试生产曲匹地尔，其生产工艺与原武汉第二制药厂药研室仿制工艺一样，中国于2003年把它列为基本药物。该药现有两种合成方法，第一种是以氰胺水和水合肼、甲酸为原料，通过甲酰化、环化合成，甲酸与水合肼的配料比为1∶1.5，反应条件为：温度160℃，反应时间常压4h，合成3-氨基-1，2，4-三氮唑，然后以它通过缩合、氯代、胺代、粗提、结晶多步骤反应合成曲匹地尔，该方法用水合肼和甲酸反应来制备曲匹地尔，其合成反应废气毒性较大；第二种是以硝酸胍为原料经过硝化、还原、环合等多步骤反应合成，反应时间长，操作繁琐。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提出了一种曲匹地尔的合成工艺，以7-羟基-5甲基-1,2,4-三唑并[1,5]嘧啶为原料，通过三氯氧磷合成P-Cl中间体，然后加入甲苯、碳酸氢钠对P-Cl中间体实现Cl体化，然后再与二乙胺反应并经过后处理和多次重结晶得粗品曲匹地尔，得到的粗品曲匹地尔与硫酸反应后再进行脱盐精制，得到的精品曲匹地尔收率高，纯度可达99.6-99.8％。

为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：

曲匹地尔的合成工艺，包括以下步骤：

1)取200ml的反应瓶，向其中投入适量甲苯、环丁砜、7-羟基-5-甲基-1,2,3-三唑并[1,5]嘧啶和三氯氧磷，加热搅拌至完全溶解后继续加热反应45-50min，然后冷却至60～70℃，为反应液一；

2)取1000ml烧瓶，将适量水、碳酸氢钠、甲苯投入其中，在20℃条件下进行搅拌，同时向其中滴加反应液一，滴加完成后调节温度为23-25℃继续搅拌30-40min，得反应液二；

3)在25～30℃条件下将适量二乙胺滴加入反应液二中，滴加完毕后，调节温度为25～29℃，搅拌30-35min，然后升温至60～65℃进行分液，得有机层、水层，然后用甲苯对水层进行搅拌分液，合并两次有机层；

4)以水为溶剂对合并后的有机层进行多次搅拌洗涤分液，得有机层I，并将多次所得水层合并，然后再将合并后的水层依次用甲苯、水进行两次萃取分液，得有机层Ⅱ；

5)合并有机层Ⅰ、Ⅱ，向其中加入适量水、亚硫酸氢钠和氯化钠，加热至86～87℃回流30-40min，然后取出冷却至65～70℃，分液，减压条件下加热馏去甲苯，得浓缩液，再向浓缩液中加入适量无水硫酸镁和氧化铝，在85～90℃下搅拌30min，过滤后减压浓缩至无甲苯馏出，得浓缩物；