[发明专利]一种米格列奈中间体的合成工艺

摘要

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米格列奈中间体2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯的合成工艺，所述合成工艺为：乙酸乙酯中依次加入1,1'‑羰基二咪唑和S‑2‑苄基琥珀酸，反应后添加顺式全氢异吲哚盐酸盐，之后添加精制水，加盐酸调整pH值，静置分液后乙酸乙酯层加入精制水，加NaOH溶液调节pH值，静置分液后水层中加乙酸乙酯，加盐酸调节pH值，静置分液后乙酸乙酯层经干燥、过滤、洗涤，将所得乙酸乙酯溶液中依次加入无水碳酸钾、溴苄，回流反应，冷却后加入精制水，静置分液，有机层进行析晶，进一步后处理后得到目标化合物粗品，精制后得目标纯品，通过本发明合成工艺可制备得到高含量和高纯度的米格列奈中间体。

主权项

一种米格列奈中间体的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯的合成a、向反应瓶中加入乙酸乙酯，冷却至0～5℃，向其中加入1,1'‑羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反应瓶中添加S‑2‑苄基琥珀酸，每次添加后搅拌20min；都添加完后于0～5℃下搅拌3h，保持0～5℃，添加顺式全氢异吲哚盐酸盐，将反应温度升至25～30℃，搅拌8h；b、保持20～35℃，向反应瓶中添加精制水，搅拌20min后加盐酸，在15～25℃下调整pH值为0.8～1.2，之后于15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之间；c、将上述溶液静置后废弃下层水层，向上层乙酸乙酯层加入精制水，10～30℃下再加入NaOH溶液调节pH值为9～10，10～30℃下搅拌30min，静置分液，废弃上层乙酸乙酯层，保留下层水层；向水层中添加乙酸乙酯，加入盐酸调整pH值为1.0～1.5，15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之间；静置分液，废弃水层；向乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠，搅拌，过滤，洗涤，得乙酸乙酯溶液；d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15～20℃，加入无水碳酸钾，冷却，于10～20℃下搅拌15min；10～20℃下加入溴苄，缓慢升温，回流条件下反应5h；冷却至60℃以下，加入精制水，然后冷却至40～50℃；40～50℃下静置分液，废弃水层，有机层调整温度至30～40℃，析晶；30～40℃下搅拌1h，然后冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤；使用0～5℃的乙酸乙酯洗涤，干燥，得2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯粗品。(2)2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯的精制a、向反应瓶内投入乙酸乙酯，搅拌，20～30℃下加入2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯粗品，搅拌并温升至65～75℃，使该粗品完全溶解，溶解后搅拌5min，硅藻土助滤，过滤前述溶液，洗涤，得乙酸乙酯溶液；b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃，析晶，之后冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤；用0～5℃的乙酸乙酯洗涤；湿品于60℃下干燥6h，得2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯纯品。