[发明专利]一种米格列奈中间体的合成工艺

说明书

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米格列奈中间体2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯的合成工艺，所述合成工艺为：乙酸乙酯中依次加入1,1'‑羰基二咪唑和S‑2‑苄基琥珀酸，反应后添加顺式全氢异吲哚盐酸盐，之后添加精制水，加盐酸调整pH值，静置分液后乙酸乙酯层加入精制水，加NaOH溶液调节pH值，静置分液后水层中加乙酸乙酯，加盐酸调节pH值，静置分液后乙酸乙酯层经干燥、过滤、洗涤，将所得乙酸乙酯溶液中依次加入无水碳酸钾、溴苄，回流反应，冷却后加入精制水，静置分液，有机层进行析晶，进一步后处理后得到目标化合物粗品，精制后得目标纯品，通过本发明合成工艺可制备得到高含量和高纯度的米格列奈中间体。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米格列奈中间体的合成工艺。

背景技术

2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯是合成米格列奈的一种中间体，其结构式如下：

米格列奈是日本Kissei制药公司研制的ATP型离子通道阻滞剂，2004年首次在日本上市，临床用于治疗2型糖尿病，是继瑞格列奈、那格列奈之后上市的餐时血糖调节剂。米格列奈的作用主要集中于降低餐后血糖，血糖可促进米格列奈刺激胰岛素的释放，在有葡萄糖存在时，米格列奈促进胰岛素的分泌量比无葡萄糖时约增加50％，故起作用就像是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。

米格列奈于传统的磺酰脲类药物不同之处在于该药给药后药效迅速，作用时间段，有效抑制具备2型糖尿病特性的餐后高血糖，从而避免发生低血糖反应。

发明内容

本发明提供了一种米格列奈中间体的合成工艺，其易操作，能够制备得到高含量和高纯度的的米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯(MGN-Bn)。

本发明工艺合成路线如下：

本发明通过以下工艺过程实现：

(1)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成

a、向反应瓶中加入乙酸乙酯，冷却至0～5℃，向其中加入1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸，每次添加后搅拌20min；都添加完后于0～5℃下搅拌3h，保持0～5℃，添加顺式全氢异吲哚盐酸盐，将反应温度升至25～30℃，搅拌8h；

b、保持20～35℃，向反应瓶中添加精制水，搅拌20min后加盐酸，在15～25℃下调整pH值为0.8～1.2，之后于15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之间；

c、将上述溶液静置后废弃下层水层，向上层乙酸乙酯层加入精制水，10～30℃下再加入NaOH溶液调节pH值为9～10，10～30℃下搅拌30min，静置分液，废弃上层乙酸乙酯层，保留下层水层；向水层中添加乙酸乙酯，加入盐酸调整pH值为1.0～1.5，15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之间；静置分液，废弃水层；向乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠，搅拌，过滤，洗涤，得乙酸乙酯溶液；

d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15～20℃，加入无水碳酸钾，冷却，于10～20℃下搅拌15min；10～20℃下加入溴苄，缓慢升温，回流条件下反应5h；冷却至60℃以下，加入精制水，然后冷却至40～50℃；40～50℃下静置分液，废弃水层，有机层调整温度至30～40℃，析晶；30～40℃下搅拌1h，然后冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤；使用0～5℃的乙酸乙酯洗涤，干燥，得2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品。

(2)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制