[发明专利]一种米格列奈中间体的合成工艺

权利要求书

1.一种米格列奈中间体的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(1)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成

a、向反应瓶中加入400ml乙酸乙酯，冷却至0～5℃，向其中加入137.1g 1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸，每次添加15g，每次添加完后搅拌20min；都添加完后于0～5℃下搅拌3h，保持0～5℃，添加74.5g顺式全氢异吲哚盐酸盐，将反应温度升至25～30℃，搅拌8h；

b、保持20～35℃，向反应瓶中添加80ml精制水，搅拌20min后加6mol/L的盐酸，在15～25℃下调整pH值为0.8～1.2，之后于15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之间；

c、将上述溶液静置后废弃下层水层，向上层乙酸乙酯层加入240ml精制水，10～30℃下再加入4mol/L的NaOH溶液调节pH值为9～10，10～30℃下搅拌30min，静置分液，废弃上层乙酸乙酯层，保留下层水层；向水层中添加200ml乙酸乙酯，加入6mol/L盐酸调整pH值为1.0～1.5，15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之间；静置分液，废弃水层；向乙酸乙酯层中加入20g无水硫酸钠，搅拌20min，硅藻土助滤，滤去无水硫酸钠，并使用40ml乙酸乙酯洗涤，得乙酸乙酯溶液；

d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15～20℃，加入111.5g大颗粒状的无水碳酸钾，冷却，于10～20℃下搅拌15min；10～20℃下加入72.3g溴苄，缓慢升温，回流条件下反应5h；将反应体系温度冷却至60℃以下，加入240ml精制水，然后冷却至40～50℃；40～50℃下静置分液，废弃水层，有机层调整温度至30～40℃，析晶；30～40℃下搅拌1h，然后冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤；使用0～5℃的乙酸乙酯振荡洗涤两次，每次使用乙酸乙酯40ml，得140.7g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗湿品；将该粗湿品在50℃下干燥2h，得134g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，收率为86％；

(2)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制

a、向反应瓶内投入300ml乙酸乙酯，搅拌，20～30℃下加入134g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，搅拌并温升至65～75℃，使该粗品完全溶解，溶解后搅拌5min，硅藻土助滤，过滤前述溶液，并使用70ml乙酸乙酯洗涤，得乙酸乙酯溶液；

b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃，晶体开始析出，35～40℃下搅拌40min，之后缓慢冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤；用80ml 0～5℃的乙酸乙酯洗涤；湿品于60℃下干燥6h，得124.6g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯纯品，收率为93％，之后进行粉碎，确保无块状。